Epilepsilerde genetik altyapının genomik yaklaşımlar ile araştırılması
Investigation of the genetic basis of epilepsies using genomicapproaches
- Tez No: 1017094
- Danışmanlar: PROF. DR. SİBEL AYLİN UĞUR İŞERİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Nöroloji, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Neurology, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Dizi analizi-DNA, Ekzom dizileme, Epilepsi, Sequence analysis-DNA, Exome sequencing, Epilepsy
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Epilepsi, yüksek kalıtsallık gösteren ve genetik açıdan oldukça heterojen bir hastalıktır. Bu çalışmada, Epi25 kapsamında toplanan genetik jeneralize epilepsi (GGE), edinilmemiş fokal epilepsi (NAFE) ve gelişimsel ve epileptik ensefalopati (DEE) tanılı hastalardan oluşan tek merkezli bir kohort incelenmiştir. Ekzom dizileme (ES) ve SNP genotipleme verileri GRCh38 referansında yeniden analiz edilerek, epilepsiye nadir ve yaygın genetik katkıların belirlenmesi ve yeniden analiz edilebilir bir iş akışının kurulması amaçlanmıştır. Çalışmaya alınan 183 hastanın 163'ünde ES, 183'ünde SNP genotipleme gerçekleştirilmiş; kalite kontrolünün ardından sırasıyla 159 ve 152 örnek analize dâhil edilmiştir. Nadir ve zarar verici olması beklenen varyantlar ACMG/AMP kanıtlarıyla hasta düzeyinde önceliklendirilmiş, gen setleri HGNC kimlikleriyle oluşturulmuş ve kırpılma bölgesi varyantlarını yakalamak için ekzon hedefleri ±100 bç kadar genişletilmiştir. Kopya sayısı varyasyonları (CNV) SNP genotipleme ve ekzom verisinden bağımsız olarak çağrılıp karşılaştırılmış, homozigotluk bölgeleri ve poligenik skorlar da değerlendirilmiştir. Patojenik/olası patojenik varyant 10 bireyde tek nükleotit ve 2 bireyde CNV saptanmış, birleşik tanı verimi 12/159 (≈%7,5) bulunmuş, ayrıca 25 klinik açıdan ilişkili belirsiz önemde varyant belirlenmiştir. Patojenik CNV'ler arasında 5q14.3 delesyonu (MEF2C/SYNGAP1) yer almış; tekrarlayan risk CNV'leri (16p13.11, 16p11.2) ve bir Xq28 delesyonu da saptanmıştır. DEE ile ilişkili bazı genlerde GGE hastalarında nadir varyantlar bulunmuş ve bunlar fenotipik genişleme ya da değiştirici etki olarak yorumlanmış, iki yeni aday gen (HOXD1 ve ECH1) ise hipotez üretici bulgular olarak önceliklendirilmiştir. Sonuç olarak, GRCh38 üzerinde birleşik ES/SNP yeniden analizi ≈%7,5 tanısal verim sağlamış ve XhetRel kalite kontrol aracıyla birlikte, genişletilebilir ve epilepsi odaklı bir yeniden analiz hattı için temel oluşturmuştur.
Özet (Çeviri)
Epilepsy is highly heritable and genetically heterogeneous. This study examined a single-centre cohort of patients with genetic generalised epilepsy (GGE), non-acquired focal epilepsy (NAFE), and developmental and epileptic encephalopathy (DEE), collected within the Epi25 framework. Exome sequencing (ES) and SNP genotyping data were reanalysed on the GRCh38 reference to identify rare and common genetic contributions to epilepsy and to establish a reproducible reanalysis workflow. Of the 183 patients recruited, ES was performed in 163 and SNP genotyping in 183; after quality control, 159 and 152 samples respectively were included in the analysis. Rare, predicted-deleterious variants were prioritised at the patient level using ACMG/AMP criteria; gene sets were built from stable HGNC identifiers, and exon targets were padded by ±100 bp to capture splice-region variants. Copy number variants (CNVs) were called independently from the SNP array and from exome data and cross- compared; runs of homozygosity and polygenic scores were also assessed. Pathogenic/likely-pathogenic variants were identified in 10 individuals (single- nucleotide) and 2 (CNV), a combined yield of 12/159 (≈7.5%), alongside 25 clinically relevant variants of uncertain significance. Pathogenic CNVs included a 5q14.3 deletion (MEF2C/SYNGAP1); recurrent susceptibility CNVs (16p13.11, 16p11.2) and an Xq28 deletion were also found. Several DEE-associated genes carried rare variants in GGE patients, interpreted as phenotypic expansion or modifier effects, and two novel candidate genes (HOXD1 and ECH1) were prioritised as hypothesis-generating findings. In conclusion, combined ES/SNP reanalysis on GRCh38 achieved a ≈7.5% diagnostic yield and, together with the XhetRel quality-control tool, provided a foundation for an extensible, epilepsy-focused reanalysis pipeline.
Benzer Tezler
- Progresif miyoklonik epilepsilerde tüm ekzom dizileme yöntemi ile ilişkili genlerinin araştırılması
Investigation of genes in progressive myoclonic epilepsies with all whole exome sequencing
GAREN HARYANYAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Genetikİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SİBEL AYLİN UĞUR İŞERİ
- Ailesel geçiş gösteren idiyopatik epilepsilerin genetik altyapısının aydınlatılması
Identifying genetic basis of familial idiopathic epilepsies
FEYZA NUR TUNCER
- Genetik jeneralize epilepsilerde biyobelirteç belirlenmesi
Biomarker detection in genetic generalized epilepsies
SİMAY BOZKURT
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Tıbbi BiyolojiBezm-İ Alem Vakıf ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. FAHRİ AKBAŞ
- Çocukluk çağı erken başlangıçlı jeneralize epilepsilerde genetik ve fenotipik özelliklerin incelenmesi
Investigation of genetic and phenotypic features in childhood early-onset generalized epilepsies
SAFİYE GÜNEŞ SAĞER
Doktora
Türkçe
2024
GenetikBiruni ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF SİBEL ASLAN
- Ailevi epilepsilerde fenotipik uygunluk ve farklılıkların araştırılması
Investigation of phenotipic similarities and differences in familial epilepsies
MEHMET YAMAN