Ailesel geçiş gösteren idiyopatik epilepsilerin genetik altyapısının aydınlatılması
Identifying genetic basis of familial idiopathic epilepsies
- Tez No: 384447
- Danışmanlar: PROF. DR. UĞUR ÖZBEK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: İdiyopatik Jeneralize Epilepsi, SNP Genotipleme, Bağlantı Analizi, Homozigot Haritalama, Ekzom Dizileme, Idiopathic Generalized Epilepsy, SNP Genotyping, Linkage Analysis, Homozygosity Mapping, Exome Sequencing
- Yıl: 2014
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 199
Özet
Tuncer, F. N. Ailesel Geçiş Gösteren İdiyopatik Epilepsilerin Genetik Altyapısının Aydınlatılması. İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Genetik AD. Doktora Tezi. İstanbul. 2014 İdiyopatik jeneralize epilepsiler (İJE), belirlenebilir beyin lezyonu ya da metabolik anormalliklerden yoksun, tüm epilepsilerin %40'ını oluşturan, genetik temelli bir epilepsi grubudur. Kalıtımında birden fazla genin rol oynamas ile epigenetik faktörler ve çevre koşullarının etkisi, İJE ile ilişkili genlerin aydınlatılmasını güçleştirmiştir. Bu nedenle, bu çalışmanın temelinde akraba evliliği yapmış ve birden fazla idiyopatik epilepsi hastalı dört geniş ailede SNP genotiplemesi ile tüm genom ekzom dizileme teknikleri birleştirilerek İJE için yeni aday genetik varyasyonlar tespit edilmiştir. Bu doğrultuda SNP/haplotip, homozigot haritalama ve bağlantı analizleri gerçekleştirilmiş, aday bölgelerde ve bu bölgelerin dışında bulunan varyasyonlar ekzom dizilemesi ile tespit edilmiştir. Ailesel segregasyon gösteren varyantların Türk toplumunda taranması HRM ile gerçekleştirilmiş, in silico araçlar ile amino asit değişimlerinin protein fonksiyonuna etkisi yordanmış ve türler arası korunma durumları tespit edilmiştir. Bu çalışmaların sonucunda A1 ailesinde ZRANB3 geninde c.1802 G>A (rs76333606) (p.R601Q) ve R3HDM1 geninde c.1898 A>C (rs2305165) (p.Q633P) varyasyonları, A3 ailesinde CECR5 c.536 C>T (rs35665085) (p.T179M), DGCR14 c.92 C>T (rs113904207) (p.A31V) ve c.1006 G>A (rs17743887) (p.V336M), ZNF160 c.370 C>G (rs113127122) (p.P124A) ve ZNF611 C.119 G>T (rs149629821) (p.C40F) varyasyonları, bu ailedeki fenotiplerle ilişkilendirilmişlerdir. Öte yandan A2 ailesinde novel CHMP5 c.281 A>G (p.Y94C) ve A4 ailesinde Dravet sendromuyla ilişkilendirilmiş klinik SCN1A c.302 G>A (rs121917918) (p.R101Q) varyantı ile kosegregasyon gösteren novel SCN1A c.4727 T>C (p.I1576T) varyantlarının bu ailelerdeki fenotiplerle ilişkisi belirlenmiştir. Böylece bu çalışma sonucunda toplumda düşük sıklıkla gözlemlenen varyasyonlar ile henüz gözlemlenmemiş yeni varyasyonlar İJE ile ilişkilendirilerek literatüre katkı sağlanmıştır.
Özet (Çeviri)
Idiopathic generalized epilepsies (IGEs) occupy 40% of all epilepsies and occur without the presence of brain lesions or metabolic abnormalities, indicating a genetic background. The presence of multigenic inheritance and epigenetic and environmental factors challenged the identification of responsible genes of IGE. For this study, four consanguineous families having multiple members affected with IGE are recruited, where SNP genotyping and whole genome exome sequencing techniques are combined to detect gene variants. For this purpose, SNP haplotyping, homozygosity mapping and linkage analysis were performed and variations residing within and outside of candidate linkage regions were detected utilizing exome sequencing. Among the variants depicted, population screening of the ones exhibiting familial segregation were determined via HRM assay. Further, in silico tools were utilized to determine the impact of the amino acid change on protein function, in addition to analysis of conservation across species. These analyses associated ZRANB3 c.1802 G>A (rs76333606) (p.R601Q) and R3HDM1 c.1898 A>C (rs2305165) (p.Q633P) variants with IGE in family A1 and CECR5 c.536 C>T (rs35665085) (p.T179M), DGCR14 c.92 C>T (rs113904207) (p.A31V) and c.1006 G>A (rs17743887) (p.V336M), ZNF160 c.370 C>G (rs113127122) (p.P124A) and ZNF611 C.119 G>T (rs149629821) (p.C40F) variations with IGE in family A3. In addition, novel CHMP5 c.281 A>G (p.Y94C) variation in family A2 and novel SCN1A c.4727 T>C (p.I1576T) variant cosegregating with the clinical SCN1A c.302 G>A (rs121917918) (p.R101Q) variant, which was previously implicated in Dravet syndrome, in family A4, were associated with the phenotypes observed in the pertinent families. In this way, this work increased the spectrum of IGE associated variants, either with low population frequencies or novel ones.
Benzer Tezler
- İdyopatik jeneralize epilepsili ailelerde kalıtım özellikleri ve genetik inceleme
Başlık çevirisi yok
NERSES BEBEK
- Disease gene identification using linkage and exome analyses
Bağlantı ve ekzom analizleri kullanarak hastalık geni keşfi
İLKER KARACAN
Doktora
İngilizce
2019
Genetikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
- Premature koroner arter hastalığı ve ailesel hiperlipidemiler
Premature coronary artery disease and familial hyperlipidemias
SALİH PAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1995
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıGATAİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF.DR. NURETTİN ÖZCAN
- Zeka düzeyleri IQ:45-75 olan çocuklarda sitogenetik çalışmalar
Başlık çevirisi yok
İBRAHİM KESER
Yüksek Lisans
Türkçe
1991
Tıbbi BiyolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. GÜVEN LÜLECİ