Geri Dön

Nadir genetik hastalıkların yenidoğan yoğun bakım hastalarında ekzom dizileme yöntemi kullanılarak araştırılması

Investigation of rare genetic disorders in neonatal intensive care unit patients using whole exome sequencing

PDF İndir

  1. Tez No: 1019973
  2. Yazar: ÖMER BERKAY ERTAN
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. HATİCE MUTLU
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Genetik, Child Health and Diseases, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Derin fenotipleme, HPO, yenidoğan yoğun bakım ünitesi, nadir kalıtsal hastalıklar, tüm ekzom dizileme, Deep phenotyping, HPO, neonatal intensive care unit, rare inherited diseases, whole exome sequencing
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: Bu çalışmada, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesinde (YDYBÜ) yatmakta iken Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalına (ÇGHBD) danışılan; konvansiyonel genetik, biyokimyasal, metabolik ve radyolojik tetkikler ile tanı konulamayan, nadir ve tanısız kalıtsal hastalık ön tanısı bulunan yenidoğanlarda tüm ekzom dizileme (TED) analizi ile konulan moleküler tanı oranının belirlenmesi amaçlandı. Ayrıca saptanan varyantların klinik fenotip ile ilişkisinin değerlendirilmesi, derin fenotiplemenin tanısal sürece katkısının ortaya konulması ve elde edilen genetik tanıların hasta yönetimi ile aile danışmanlığına olası etkilerinin incelenmesi hedeflendi. Gereç ve Yöntem: Bu çalışma prospektif ve tanımlayıcı tipte bir araştırma olarak planlandı. Ocak 2025-Eylül 2025 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi YDYBÜ'de izlenen ve ÇGHBD'ye danışılan, dahil edilme kriterlerini karşılayan 10 yenidoğan alındı. Her hastadan en az 5 ml periferik venöz kan örneği alındı ve elde edilen DNA örnekleri TED yöntemi ile analiz edildi. Genetik analiz öncesinde tüm olgular ayrıntılı klinik değerlendirmeden geçirildi ve fenotipik bulgular Human Phenotype Ontology (HPO) terimleri kullanılarak standartlaştırıldı. Genetik analiz sonrasında saptanan varyantlar, klinik bulgular ve HPO tabanlı fenotip-genotip uyumu birlikte değerlendirildi. Ayrıca olguların fenotipik özellikleri Genotype-Driven Disease Prediction (GDDP) platformu kullanılarak analiz edildi ve klinik ön tanılar, GDDP tarafından önerilen aday hastalıklar ve moleküler tanı sonuçları karşılaştırıldı. Bulgular: Çalışma kapsamında 10 hastaya TED analizi uygulandı. TED analizinin olgu bazlı tanısal başarı oranı 5/10 (%50) olarak bulundu. Klinisyen deneyimi ile oluşturulan klinik ön tanılar ile GDDP platformu tarafından oluşturulan hastalık önceliklendirmelerinin büyük ölçüde uyumlu olduğu görüldü. Moleküler tanı konulan beş olgu değerlendirildiğinde dört olguda kesin tanı ile uyumlu hastalığın GDDP tarafından ilk 10 aday hastalık içerisinde sıralandığı belirlendi. TED analizi sonucunda saptanan tanısal veya klinik olarak anlamlı varyantlar için yapılan derin fenotiplemede, bazı fenotipik bulguların tanısal süreçte daha ayırt edici olduğu görüldü. TCOF1:c.4213_4214insT varyantı için alt göz kapağı kolobomu, SLC2A10:c.685C>T varyantı için aortik tortuosite, pulmoner arter anomalisi ve hiatal herni; CHRNG:c.753_754del varyantı için artrogripozis multipleks konjenita, kistik higroma, basık burun kökü ve pulmoner hipoplazi; FKRP:c.944C>T varyantı için mikroftalmi, korneal opasite ve santral sinir sisteminin yapısal anomalileri ile ilişkili bulguların tanısal değerlendirmede önemli olduğu belirlendi. Sonuç: TED analizi, YDYBÜ'de izlenen ve nadir/tanısız kalıtsal hastalık düşünülen olgularda yüksek tanısal katkı sağlamıştır. Çalışmamızda TED ile olguların %50'sinde moleküler tanıya ulaşılmıştır. HPO tabanlı derin fenotipleme ve GDDP destekli hastalık önceliklendirme yaklaşımlarının, genetik analiz sonuçlarının yorumlanmasını güçlendirdiği ve fenotip-genotip ilişkisinin kurulmasına katkı sağladığı görülmüştür. TED analizi ile saptanan, daha önce bildirilmiş veya daha önce tanımlanmamış varyantlar, nadir hastalıkların moleküler spektrumuna katkı sunmuştur. Tanı konulamayan olgularda ise klinik izlemin sürdürülmesi, fenotip güncellemesi yapılması ve genomik verilerin belirli aralıklarla yeniden analiz edilmesi önerilmektedir.

Özet (Çeviri)

Objective: This study aimed to determine the molecular diagnostic yield of whole exome sequencing (WES) in neonates hospitalized in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) of Ankara University Faculty of Medicine and referred to the Department of Pediatric Genetics with a suspected rare or undiagnosed inherited disorder despite conventional genetic, biochemical, metabolic, and radiological investigations. The study also aimed to evaluate the relationship between detected variants and clinical phenotypes, to assess the contribution of deep phenotyping to the diagnostic process, and to investigate the potential impact of molecular diagnoses on patient management and genetic counseling. Materials and Methods: This study was designed as a prospective descriptive study. Ten neonates hospitalized in the NICU of Ankara University Faculty of Medicine between January 2025 and September 2025, who were referred to the Department of Pediatric Genetics and met the inclusion criteria, were enrolled. At least 5 mL of peripheral venous blood was obtained from each patient, and genomic DNA was analyzed by WES. Before genetic analysis, all patients underwent detailed clinical evaluation, and phenotypic findings were standardized using Human Phenotype Ontology (HPO) terms. After genetic analysis, detected variants were interpreted together with clinical findings and HPO-based phenotype-genotype correlations. In addition, the phenotypic features of each case were analyzed using the Genotype-Driven Disease Prediction (GDDP) platform, and clinical preliminary diagnoses, GDDP-prioritized candidate disorders, and molecular diagnostic results were compared. Results: WES was performed in 10 patients. The case-based diagnostic yield was 5/10 (50%). The clinical preliminary diagnoses generated by clinician expertise were largely concordant with the disease prioritizations generated by the GDDP platform. Among the five molecularly diagnosed cases, the disease corresponding to the final molecular diagnosis was ranked among the top 10 candidate disorders by GDDP in four cases. Deep phenotyping of diagnostic or clinically relevant variants revealed that certain phenotypic findings had higher discriminatory value in the diagnostic process. Lower eyelid coloboma was an important finding for the TCOF1:c.4213_4214insT variant; aortic tortuosity, pulmonary artery anomaly, and hiatal hernia for the SLC2A10:c.685C>T variant; arthrogryposis multiplex congenita, cystic hygroma, depressed nasal bridge, and pulmonary hypoplasia for the CHRNG:c.753_754del variant; microphthalmia, corneal opacity, and structural central nervous system anomalies for the FKRP:c.944C>T variant. Conclusion: WES provided a high diagnostic contribution in neonates hospitalized in the NICU with suspected rare or undiagnosed inherited disorders. In this cohort, a molecular diagnosis was achieved in 50% of the cases. HPO-based deep phenotyping and GDDP-supported disease prioritization strengthened the interpretation of genetic results and contributed to the establishment of phenotype-genotype correlations. Previously reported and novel variants detected by WES contributed to the molecular spectrum of rare diseases. For undiagnosed cases, continued clinical follow-up, periodic phenotype updating, and regular reanalysis of genomic data are recommended.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    966606

    Genetik nedenli olduğu düşünülen ve ağır hastalık bulguları gösteren yenidoğanlarda hızlı tüm ekzom dizilemenin tanıdaki yeri

    Role of rapid whole exome sequencing in critically ill newbornswith a preliminary diagnosis of genetic syndrome

    DURDUGÜL AYYILDIZ EMECEN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    GenetikEge Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TAHİR ATİK

  2. Tez No

    411872

    Çocuk kalp damar cerrahisi yoğun bakım ünitesinde postoperatif kavşak kaynaklı ektopik taşikardi; sıklık ve risk faktörleri

    Junctional ectopic tachycardia after pediatric cardiac surgery; incidence and outcome

    NESLİHAN KIPLAPINAR

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    KardiyolojiSağlık Bakanlığı

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ENDER ÖDEMİŞ

  3. Tez No

    870620

    Yenidoğan ve çocuk yoğun bakım ünıtesinde hızla kötüleşen kritik yenidoğan ve süt çocuklarında hızlı yeni nesil dizileme ile genetik tanı

    Genetic diagnosis through rapid next generation sequencing for acutely deteriorating critically ill newborn and infant patients in neonatal and pediatric intensive care units

    BENGİSU GÜNER YILMAZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YASEMİN ALANAY

  4. Tez No

    989939

    Primer siliyer diskinezi tanılı hastaların tanı ve izlemindeki klinik ve laboratuvar verilerinin retrospektif olarak incelenmesi

    Retrospective examination of clinical and laboratory data at the diagnosis and follow-up of primary ciliary dyskinesia patients

    ASLI KUZU KUŞAKLI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Göğüs HastalıklarıHacettepe Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HAYRİYE UĞUR ÖZÇELİK

  5. Tez No

    540520

    Yenidoğan servisine metabolik hastalık ön tanısıyla kabul edilen hastaların aldıkları tanılara göre kardiyak bulgular açısından değerlendirilmesi

    Evaluation of the patients who admitted to the neonatology clinic with metabolic disease pre-diagnosis, according to their diagnosis, in terms of cardiac findings

    AYŞE NUR ALTUN DUMAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. İBRAHİM İLKER ÇETİN

Geri Dön