Bazı 4,5-diaril-2-okso-3H-1,3-oksozol yapısındaki bileşiklerin sentezi ve selektif COX-2 inhibitör aktivitelerinin belirlenmesi üzerine çalışmalar
Studies on the synthesis and COX-2inhibitory activities of some 4,5-diaryl-2-oxo-3H-1,3-oxazole derivatives
- Tez No: 164370
- Danışmanlar: PROF.DR. NİNGUR NOYANALPAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2006
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 159
Özet
-138- 6. ÖZET Çalışmamızda 4,5-difenil-2~okso-3//-l,3~oksazol'den hareketle, azot üzerinden ve 5 numaralı konumda bulunan fenil halkasının para konumundan sübstitüsyonlar yapılarak ara ürünler dahil olmak üzere onaltısı yeni, yirmi iki bileşiğin sentezi yapılmış, bunlardan COX inhibisyonu yapabileceği düşünülen onaltı bileşiğin in vitro enzim deneyleri ile COX inhibitor etkileri araştırılmıştır. Benzoinin üretanla tepkimesinden elde edilen 4,5~difenil-2-okso-3//-l,3- oksazol halkasının etilasetat ya da metil türevi hazırlandıktan sonra sülfonamit türevlerine geçilmiştir. Ester türevleri hidroliz edilerek asetik asit türevleri elde edilmiştir. (4,5-difenil-2-okso-3i7-l,3-oksazol-3-il)asetik asitin, uygun aminlerle muamelesi ile asetamit türevlerine ulaşılmıştır. 4-fenil-3-metil-5-(4- (metilsülfonil)fenil)-2-okso-3//-l,3-oksazol ise, 4,5-difenil-3-metil-2-okso-3//- 1,3-oksazolden hareketle elde edilmiştir. Elde edilen orijinal bileşiklerin yapılan, İR, 'H-NMR ve elementel analiz verileri ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin 10 uM konsantrasyonda, COX-1 ve COX-2 enzimi inhibitor aktivitesi araştırılmıştır. Tablo 7'de sentezlenen sonuç ürünlerimizin kimyasal yapılan, erime dereceleri, % verimleri ve COX enzimi inhibitor aktivite testi sonuçlan yer almaktadır.-139- Tablo 7: Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin kimyasal yapılan, erime dereceleri, % verimleri, COX-2 ve COX-1 inhibisyon aktivite test sonuçları.-140- 4, 7, 9, 13, 15, 16, 17, 21, 22 nolu bileşiklerin COX-2 inhibitor aktivitesi, 5, 10, 14, 15, 16 nolu maddelerin ise COX-1 inhibitor aktivitesi yüksek bulunmuştur. 4, 7, 9, 17, 21 nolu maddeler sel ektİf olarak COX-2 enzimini inhibe etmektedirler. Yapıda aminosülfonil veya metilsülfonil grubunun bulunması COX-2 enziminin inhibisyon yüzdelerini ve seçiciliği arttırmaktadır. Asetik asit grubunun amitleştirilmesi de belirgin derecede COX inhibitor aktivitesinde artışa sebep olmaktadır. Yaptığımız çalışmada selektif COX-2 inhibitörü bileşiklere ulaşılmıştır. Bundan sonraki çalışmalarda, aktif bulunan bileşiklerin IC50 değerlerinin tayin edilmesi ve bu bileşiklerin in vivo olarak antienflamatuvar etkilerinin araştırılması, yan etki profillerinin çıkarılması gerekmektedir. Bu çalışmanın ışığında gelecekte, bu çalışmada sentezlenen sülfonamit türevi bileşiklerin metilsülfonil türevleri, asetamit türevlerinin ise aminosülfonil ve metilsülfonil türevlerinin sentez edilmesi ve COXinhibitor etkilerinin belirlenmesinin uygun olacağını düşünüyoruz.
Özet (Çeviri)
-141- 7. SUMMARY In this study starting from 4,5-diphenyl-2-oxo-3//-l,3-oxazole, 16 new, totally 22 compounds including intermediates have been synthesized by substitution on nitrogen and at para pasition of phenyl ring at 5 position, 1 6 of these compounds anticipated as active have been investigated for their COX inhibitor activity by in vitro enzyme assay. Sulphonamide derivatives have been obtained after the preparation of either ethyl acetate or methyl derivative of 4,5-diphenyl-2-oxo-3//-l,3-oxazole ring which has been synthesized through the reaction of benzoin with urethane. The reaction has been worked out through free acetic acids which have been produced by the hydrolysis of ester derivatives. Acetamide derivatives have been obtained by the reaction of (4,5-diphenyl-2-oxo-3//-l,3-oxazole-3-yl)acetic acid with appropriate amines. 4-phenyl -5-(4-(methylsulphonyl)phenyl)-3-methyl-2- oxo-3i7~l,3~oxazole has been prepared starting from 4,5-diphenyl-3-methyl-2- oxo-3H- 1,3 -oxazole. The structures of the new compounds have been elucidated by IR, H- NMR and elementary analysis data. The test for the COX-1 and COX-2 enzyme inhibitory activity has been performed at 10 uM concentration. The chemical structures, melting points, % yields, and the test results of COX enzyme inhibitory activity have been given at Table 8.-142- Table 8: The properties and activities of the compounds.-143- The COX-2 inhibitory activity of the compounds, number 4, 7, 9, 13, 15, 16, 17, 21, 22 and the COX-1 inhibitory activity of the compounds, number 5,10, 14, 15,16 have been found significantly high. The compounds number 4, 7, 9, 17, 21 have exhibited selective COX-2 enzyme inhibitor activity. Existance of aminosulphonyl or methylsulphonyl groups in the structure enhances the selectivity and COX-2 enzyme inhibition potency. The amidification of the acetic acid group enhances COX inhibitory activity altogether. In this study compounds with selective COX-2 inhibitory activity have been prepared. In the continmuing studies, the IC50 values of the compounds which have been stated as active should be determined, also their in vivo antiinflammatory activity and their side effect profiles should be investigated. With the data of this study methylsulphonyl derivatives of the sulphonamides and aminosulphonyl and methylsulphonyl derivatives of acetamides can be synthesized and their COX-1 and COX-2 activities can be determined and thus more active compounds can be accomplished.
Benzer Tezler
- Yeni imidazolyum türü n-heterosiklik karbenlerin sentezleri ve heck reaksiyonu ile bazı heterohalkalı bileşiklerin türevlendirilmelerindeki uygulamaları
Synthesis of new imidazolium type n-heterocyclic carbenes and their applications in the derivatization of some heterocyclic compounds by the heck reaction
MELİHA ÇETİN
- Bazı 5-Kloro-6-(Sübstitüe Tiyazol-4-il)-2-Okso-3H-Benzoksazol türevlerinin sentezi ve COX inhibitör aktivitelerinin belirlenmesi üzerinde çalışmalar
Studies on The Synthesis of 5-Chloro-6-(Substitue Thiazole-4-yl)-2-Oxo-3H-Benzoxazole derivatives and on identification of their COX inhibitory activities
ŞÖLEN URLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2007
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. SERDAR ÜNLÜ
- Bazı 5-kloro-6-(tiyazol-4-İL)-2-okso-3H-benzotiyazol türevlerinin sentezi ve COX inhibitör etkileri üzerinde çalışmalar
Studies on the synthesis and COX inhibitory effects of some 5-chloro-6-(thiazole-4-YL)-2-oxo-3H-benzothiazole derivatives
SELCEN ADAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2007
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. DENİZ S. DOĞRUER
- Bazı 1,3-diaril-2-propen-1-on türevlerine aktif metilen bileşiklerinin katılması halkalaşma reaksiyonlarının ve antimikrobiyal özelliklerinin incelenmesi
Addition of active methylene compounds to some 1,3-diaryl-2-propen-1-one derivatives and investigation of their cyclization reactions and antimicrobial properties
HAYREDDİN GEZEGEN
- Bazı 2,4-diaril-5,6,7,8-tetrahidrokinolin türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis and research of biological activities of some 2,4-diaryl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
ALPARSLAN DİNGİL