Geri Dön

Ghrelinin vasküler etkilerinin karakterizasyonu

The characterization of vascular effects of ghrelin

  1. Tez No: 171847
  2. Yazar: FEYZA ADEMOĞLU ÖZCAN
  3. Danışmanlar: PROF.DR. HAKAN GÜRDAL, PROF.DR. NURETTİN ABACIOĞLU
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2006
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gazi Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 118

Özet

-78- VII. ÖZET Ghrelin yakın zamanda araştırmacılar tarafından keşfedilen oreksijenik bir hormondur. GHS-R'lere bağlanarak güçlü bir şekilde GH salgılanmasına neden olmaktadır. Ghrelinle yapılan çalışmalarda hem ghrelinin, hem de reseptörünün kardiyovasküler dokularda bulunduğu gösterilmiş ve bu durum araştırmacıları, ghrelinin KVS etkilerini araştırmaya yönlendirmiştir. Yapılan çalışmalarda, ghrelinin in vivo olarak vazodilatör etkinliğinin gösterilmesine rağmen bu etkiden sorumlu olan mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmanın amacı, ghrelinin vazodilatör etkinliğinin araştırılması ve bu etkiye aracılık eden mekanizmaların aydınlatılmasıdır. Bu amaçla, ghrelinin damar yataklarında çeşitli vazokonstriktör ajanlara karşı oluşturduğu cevaplar incelenmiş ve bu cevaplarda rol oynayan sinyal ileti mekanizmaları araştırılmıştır. Ayrıca ghrelinin in vivo olarak kalp üzerindeki etkileri incelenerek neden olduğu kan basıncındaki düşmeden sorumlu mekanizmalar aydınlatılmaya çalışılmıştır. Ghrelinin vazodilatör etkisi çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Bu araştırmada da, ghrelinin ortalama kan basıncı üzerindeki etkisi incelenmiştir. 10 ug/kg dozda verilen ghrelin sıçanlarda ortalama kan basıncını anlamlı olarak düşürmüştür. İn vivo olarak ventrikül içerisine girilmiş ve kalp üzerindeki etkisine bakılmıştır. Ghrelin sol ventrikül basıncı, diyastol sonu ventrikül basıncı, ±dp/dt-79- ve kalp hızı üzerinde anlamlı bir değişiklik oluşturmamaktadır. Ghrelinin oluşturduğu kan basıncındaki düşme, kardiyak bir etki ile açıklanamamaktadır. Periferik damar direnci üzerindeki etkisini değerlendirebilmek için ghrelinin cilt kan akımı üzerindeki etkisi incelenmiştir. Anesteziye edilen hayvanlara 10 ug/kg dozda verilen ghrelin cilt kan akımını arttırmıştır. Periferik damar direncinin düşmesinin cilt kan akımını arttırdığı bilinmektedir. Ghrelinin neden olduğu kan basıncındaki düşme, periferik damar direncinin düşmesinden kaynaklanıyor gibi görünmektedir. izole edilen sıçan aortalannda, ghrelinin fenilefrin, noradrenalin, anjiyotensin ve endotelin-1 gibi çeşitli vazokonstriktör ajanlar üzerindeki etkisi incelenmiştir. Ghrelin bu ajanların etkisini değiştirmemiş ayrıca, asetilkolin ve izoproterenol gevşemeleri üzerinde de herhangi bir etki göstermemiştir. Daha önce yapılan bir çalışmada, ghrelinin İMA'da ET-1 kasılmalarını inhibe ettiği gösterilmesine rağmen sıçan torasik aortasında böyle bir etki gözlenmemiştir. Tavşandan izole edilen aorta, renal ve karotid arterlerde de ghrelin fenilefrin cevaplarında anlamlı bir değişiklik yapmamıştır. Gevşeme cevaplarında yaşa bağlı olarak bir azalma olabileceği bilinmektedir. Ghrelinin reseptör cevaplılığındaki bu değişikliği incelemek için l aylık sıçanlarda aynı deney tekrarlanmıştır. Ghrelin l aylık sıçanlarda fenilefrin prekontraksiyonu üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.-80- Yapılan çalışmalarda, ghrelinin çeşitli dokularda farklı sinyal iletim mekanizmalarını aktive ettiği gösterilmiştir. Gürelinin damarlarda aracılık ettiği mekanizmaları incelemek üzere sAMP düzeyleri ölçülmüş ve sAMP yanıtlannın arttığı gözlenmiştir. Ghrelin, sAMP yanıtlan için pozitif kontrol olarak kullanılan izoproterenol ile karşılaştırılabilir derecede sAMP düzeylerini arttırmasına rağmen, çeşitli vazokonstriktör ajanların etkisini değiştirmemiştir. sAMP'nin ortamda hızlı bir şekilde yıkılıyor olması ihtimaline karşın teofilin varlığında ghrelinin fenilefrin cevaplan üzerindeki etkisi incelenmiş ve bir değişiklik gözlenmemiştir. Yapılan çalışmalarda, ghrelinin sAMP yanıtlarını arttırmasına rağmen gevşeme cevabı oluşturmaması, Gi veya Gq sinyal yolağı gibi karşı etki gösteren bir mekanizmanın aktive olabileceğini düşündürmüştür. Gi aktivitesini inhibe eden PTX ile bekletilen damarlarda da ghrelin aynı şekilde fenilefrin kasılma cevaplarını etkilememiştir. Diğer taraftan, ghrelinin İP akümülasyonu üzerindeki etkisi incelendiğinde, doz bağımlı olarak İP düzeylerini arttırdığı gösterilmiştir. İP düzeylerindeki artış noradrenalin ile karşılaştmlabilir düzeydedir. Noradrenalin damarlarda doz bağımlı olarak kasılma oluşturmasına rağmen ghrelin bazal tonüs üzerinde herhangi bir değişiklik oluşmrmamıştır. sAMP ve İP gibi 2 karşıt mekanizmanın damarlarda aynı anda aktive olması fonksiyonel olarak bir yanıt alınamamasının sebebi olabilir. iCa+2'u arttırma ve azaltma yönünde çalışan 2 farklı mekanizmaya karşı ghrelinin iCa+2-81 düzeyleri üzerindeki net etkisini belirlemek için, iCa+2 düzeyleri ölçülmüştür. Ghrelin, izole edilen damar düz kas hücrelerinde iCa+2 seviyelerini değiştirmemiştir. Ghrelin izole edilen damar preparatlarında fonksiyonel bir yamt 4-'? oluşturmamış ancak, sAMP ve İP yolaklarını aktive etmiştir. Hücre içi Ca düzeyleri ise, ghrelin varlığında değiştirmemiştir, i.v. olarak hayvanlara uygulanan ghrelin cilt kan akımım arttırması, ghrelinin periferik damar direncini düşürdüğünü göstermektedir. Ghrelinin kardiyak parametreleri değiştirmeden kan basıncını düşürücü etkisinde ise, periferik vasküler yataktaki etkinin sorumlu olduğunu göstermektedir. Bu etkinin doğrudan ve/veya dolaylı olabileceği açıktır, in vitro olarak yapılan çalışmalarda, ghrelinin büyük damarlarda doğrudan fonksiyonel bir etkisinin gösterilememesine karşın sinyal yolaklarını aktive ettiği saptanmıştır. Büyük damarlarda ghrelin ile aktive olan sinyal yolaklarının periferik kapiller damarlardaki durumu araştırılması gereken unsurlardan birisidir.

Özet (Çeviri)

-82 VIII. SUMMARY Ghrelin, a 28 amino acid peptide, was discovered from extracts of rat stomach as an endogenous ligand of growth hormone (GH) secretagogue receptor. It stimulates the release of GH at the levels comparable to GHRH stimulation. The widespread expression of ghrelin and its receptor were shown in peripheral tissues including heart and vasculature. This may imply a significant role of ghrelin and its receptor in cardiovascular system physiology. Ghrelin infusion in humans and animals causes a reduction in mean arterial pressure. It is not possible to understand that this effect is mediated by ghrelin receptor itself or/and induced by GH in cardiovascular system. Therefore, in this study we examined the effect of ghrelin on heart and vascular tissues.The aim of this study were (1) to investigate the mechanisms responsible for ghrelin induced decrease in blood pressure (2) to examine functional effect of it on isolated vascular tissues (3) to determine ghrelin activated signalling pathways in isolated vessels. In this study, ghrelin also decreased the mean arterial pressure but it did not change the left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure, +dp/dt (an index of myocardial contractility), -dp/dt (the ability of the heart to relax) and heart rate in rats. The decrease in mean arterial pressure does not appear to be caused by a direct effect of ghrelin on heart.-83- To evaluate the effect of ghrelin on peripheral vascular resistance, skin blood flow was measured. In anesthetized rats, administration of ghrelin increased the skin blood flow. Reduction in periferial vascular resistance leads to an increase in capillary blood flow. This result indicated that ghrelin decreased the mean arterial pressure by affecting the peripheral vascular system. It has been reported that in endothelium-denuded human mammary artery pre-constricted with ET-1, ghrelin produces vasorelaxation. However, in our studies, suprisingly ghrelin did not induce vasorelaxantion in phenylephrine-, Angll-, ET-1, or KCl-induced contractions in isolated rat aorta. Furthermore, it did not change the phenylephrine precontraction in renal and carotid arteries isolated from rabbit. As it is known that relaxation responses can decline with maturation and ageing, we evaluated the age-dependent receptor responsiveness of ghrelin in 1 month old rats. Ghrelin did not change the phenylephrine-induced contractions in 1 month old rats. Ghrelin incubation did not also change the acetylcholine or isoproterenol-mediated relaxations in endothelium intact or denuded aortic rings. Ghrelin can trigger different signal transduction mechanisms such as adenylyl cyclase, phospholipase C, MAP kinases. Ghrelin increased cAMP level in endothelium-denuded rat aortic rings as comparable with isoproterenol stimulation. While isoproterenol produced vasorelaxation on phenylephrine- induced contraction, ghrelin did not have any effect on this response in rat aorta.84- Teophyllin which inhibits the break down of cAMP did not change the effect of ghrelin on phenylephrine-induced contractions. In our study, we questioned the reason for the absence of vasorelaxation response in the presence of ghrelin stimulated cAMP production in aortic rings. Since ghrelin can trigger different signal transduction mechanisms, we considered the involvement of a possible ghrelin stimulated counteract signalling to prevent the cAMP mediated relaxation response in the vessels such as activation of Gi or Gq. PTX treatment, inhibiting the activity of Gi, did not change the effect of ghrelin on phenylephrine-induced contractions. On the other hand, ghrelin stimulated IP accumulation at the comparable level of noradrenalin induced response in endothelium-denuded rat aorta. However, it did not produce vasoconstriction response in rat aorta as noradrenalin did. Furthermore, despite an increase in IP accumulation, ghrelin did not increase intracellular calcium level in isolated rat aortic smooth muscle cells. Ghrelin did not produce a functional response in isolated aortic rings. However, it activated cAMP and IP signalling pathways and did not change intracellular calcium levels in isolated smooth muscle cells. Activation of the two counteracting signalling pathways can be the reason for ghrelin having no effect on rat aorta. Our results indicated that ghrelin mediated decrease in mean arterial pressure can be due to a reduction in peripheral vascular resistance but not directly85 affecting the cardiac functions and the vessels used in this study. Further studies need to be clarify the effect of ghrelin on peripheral capillary vessels.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    624973

    Deney hayvanlarında obezite tedavisi için mideye enjekte edilen botulinum toksin a'nın leptin, ghrelin, insülin ve glukagon üzerine etkileri

    Effect of botulinum toxin a injected to stomach of rats over leptin, ghrelin, insulin and glucagon

    SAFFET ÇINAR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Genel CerrahiKocaeli Üniversitesi

    Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ SERTAÇ ATA GÜLER

  2. Tez No

    447467

    Deneysel hayvan modelinde BMP antagonisti olan gremlinin pulmoner hipertansiyon hastalığının patolojisindeki rolünün araştırılması

    Investigation of the role of bmp antagonist gremlin on the pathology of pulmonary hypertension disease in experimental animal model

    GAMZE KARADAŞ DURSUN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    Tıbbi BiyolojiErciyes Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NURHAN CÜCER

  3. Tez No

    247736

    Sıçanlarda oluşturulan deneysel ince barsak iskemi-reperfüzyon modelinde obestatinin olası anti-inflamatuar etkisi

    Başlık çevirisi yok

    LEYLA SEMİHA ŞEN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    Genel CerrahiMarmara Üniversitesi

    Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CUMHUR ŞEVKET YEĞEN

  4. Tez No

    766345

    Tip 1 diabetes mellitus hastalarında yeme bağımlılığının; serum ghrelin ve metabolik kontrol parametreleri ile ilişkisi

    Food addiction in TYPE 1 diabetes mellitus patients; its relationship with serum ghrelin and metabolic control parameters

    MUHAMMET FATİH ŞAHİN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DEVRİM SİNEM KÜÇÜKSARAÇ KIYICI

  5. Tez No

    608586

    Ghrelinin kırık iyileşmesi üzerine etkisinin ratlarda incelenmesi

    Investigation of the effect of ghrelin on fracture healing in rats

    TAMER ERENER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Ortopedi ve TravmatolojiSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CEM NURİ AKTEKİN

Geri Dön