Genetic and molecular analyses of Turkish patients with pelizaeus-merzbacher disease
Türk pelizaeus-merzbacher hastalarında genetik ve moleküler analizler
- Tez No: 179329
- Danışmanlar: DOÇ. ESRA BATTALOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Genetics, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Pelizaeus-Merzbacher Hastalıgı, Dismiyelinizasyon, Proteolipid Protein 1 (PLP1) Geni, Ara Baglantı Protein Alfa12 (GJA12) Geni, Katlanmamıs Protein Yanıtı (UPR), Pelizaeus-Merzbacher Disease, Dysmyelination, Proteolipid Protein 1 (PLP1) Gene, Gap Junction Protein Alpha12 (GJA12) Gene, Unfolded Protein Response (UPR)
- Yıl: 2007
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Pelizaeus-Merzbacher hastalıgı (PMD), X kromozomuna baglı ve çekinik seyreden ender rastlanan kalıtsal bir lökodistrofidir. PMD hastalarının yaklasık yüzde 80'i Xq21.3- Xq22 bölgesinde bulunan, oligodentrositlerde bol miktarda anlatılan PLP1 ve DM20 proteinlerini kodlayan, PLP1 geninin mutasyonlarıyla iliskilendirilmistir. Kromozom 1q41-42 bölgesindeki GJA12 geninin mutasyonları otozomal çekinik geçis gösteren PMD olgularının birkaçından sorumludur. Bu çalısma çerçevesinde, 21 Türk PMD ailesinde hastalıgın moleküler temeli arastırılmıstır. Patojenik mutasyonlar ailelerin yüzde 57'sinde belirlenmistir, bunların yüzde 19'u PLP1 duplikasyonlarından, yüzde 9 ve 29'u da, sırasıyla, PLP1 ve GJA12 gen mutasyonlarından kaynaklanmaktadır. Hasta grubumuzda PMD fenotipiyle iliskilendirilmis mutasyonların dagılımı literatürde rapor edilmis olanlardan farklıdır. Toplumumuzda akraba evliliginin ve otozomal çekinik olguların sık olması nedeniyle bu farklılıgın ortaya çıktıgı düsünülmektedir. Analiz edilen hastaların yüzde 43'ünde PLP1 ve GJA12 gen mutasyonlarının bulunmaması PMD'de bilinenden daha fazla genetik heterojenligin varoldugunu göstermektedir. Hastalarımızda belirlenen iki PLP1 mutasyonunun in vitro deney ortamında yapılan immünositokimyasal analizler sonucunda mutant proteinlerin endoplazmik retikulumda biriktigi ve UPR yolagını, ardından hücre ölümünü tetikledigi gözlenmistir. Ancak, mutasyonlardan biri için protein izoformu DM20'nin endoplazmik retikulumda birikmedigi belirlenmistir. Buna ragmen, hastaların klinik özellikleri arasında bir fark görülmemistir. Sonuçlar, PLP1 ve DM20 proteinlerinin miyelinde farklı görevlerinin olabilecegini düsündürmüstür.
Özet (Çeviri)
Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD) is a rare inherited leukodystrophy with Xlinked recessive segregation. About 80 per cent of patients with PMD have been associated with mutations of the PLP1 gene on Xq21.3-Xq22 which encodes two proteins, PLP1 and DM20, expressed abundantly in oligodendrocytes. Mutations of GJA12 gene on 1q41-42 are responsible for some of the PMD cases with autosomal recessive inheritance. In the framework of this study, the molecular basis of PMD was investigated in a cohort of 21 Turkish families with PMD. In total, pathogenic mutations were identified in 57 per cent of the families, 19 per cent of which were due to PLP1 duplications, and nine and 29 per cent were due to mutations in the PLP1 and GJA12 genes, respectively. The distribution of the mutations identified in our cohort of patients was different from those reported in the literature, which may result due to the high frequency of consanguinity and autosomal recessive cases in our population. Absence of mutations in PLP1 or GJA12 genes in 43 per cent of the cases analyzed suggests presence of further genetic heterogeneity in PMD. In vitro immunocytochemical analyses of two PLP1 mutations identified in our cohort revealed that accumulation of mutant proteins in the endoplasmic reticulum, leading to UPR activation and subsequent apoptosis were observed for the mutant proteins. However, one of the mutations showed a different pattern of localization for DM20 isoform. Since patients present similar clinical features, the results implicate that PLP1 and DM20 may have different roles in myelin.
Benzer Tezler
- Molecular investigation of CHEK2 variants of unknown significance (VUS) found by genetic screening of breast and colorectal cancer patients and healthy individuals in Turkish population
Türk popülasyonunda meme ve kolorektal kanser hastaları ile sağlıklı bireylerde genetik tarama ile saptanan klinik önemi bilinmeyen CHEK2 varyantlarının moleküler incelemesi
NİSAN DENİZCE CAN
Doktora
İngilizce
2026
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Association of CYP2E1, NQO1 and GST genetic polymorphisms with risk of acute lymphoblastic leukemia in Turkish children
Türk çocuklarında CYP2E1, NQO1 ve GST genetik polimorfizmlerinin akut lenfoblastik lösemi riski ile ilişkisi
GÜLEN ULUSOY
Doktora
İngilizce
2009
BiyokimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMEL ARINÇ
PROF. DR. ORHAN ADALI
- Sendromsuz dudak-damak yarıklı Türk hastalarda MSX1 gen (SNP5) polimorfizminin belirlenmesi
MSX1 gene (SNP5) polimorphism of the patients with nonsyndromic cleft lip and palate in Turkish population
SERKAN SEYRAN
- Osteogenezis imperfekta tanısı ile takip edilen hastaların klinik, moleküler, laboratuvar ve radyolojik özelliklerinin retrospektif analizi
Retrospective analysis of clinical, molecular, laboratory and radiological characteristics of patients with osteogenesis imperfecta
IRMAK ÜSTÜNDAĞ ALBAYATI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıGazi ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATİH SÜHEYL EZGÜ
- Obsesif kompulsif bozukluk hastalarında DNA tamir genlerinin araştırılması
Investigation of DNA repair genes in patients with obsesive compulsive disorder
RAMAZAN ÇELİK
Doktora
Türkçe
2013
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiDeneysel Tıp Araştırma Bölümü
PROF. DR. BEDİA AĞAÇHAN