Geri Dön

Düşük molekül ağırlıklı heparinin oral ilaç şekli üzerine çalışmalar

Studies on the oral dosage form of low molecular weight heparin

PDF İndir

  1. Tez No: 225510
  2. Yazar: CANAN İSKENDEROĞLU
  3. Danışmanlar: PROF.DR. FÜSUN ACARTÜRK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2007
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gazi Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 234

Özet

Heparin ve duguk molekul aglrllkl~h eparin (DMAH) derin ven trombozunun ve pulmoner embolinin onlenmesinde ve tedavisinde yaygln olarak kullanllan antikoagulanlardlr. Heparin, oral antikoagulanlara gore tedavideki ustunlugu ve daha guvenilir olmas~ nedeniyle daha avantajl~dlr. Ancak heparinin fraksiyonlanmas~ veya depolimerizasyonu ile elde edilebilen DMAH'ler, heparine gore biyoyararlan~md~a ha yuksek, kanama yapma riski daha az oldugundan daha ~ otkerc ih edilmektedir. DMAH preparatlar~ sadece parenteral yoldan kullanllmaktad~r. DMAH'ln yuksek oranda negatif yuk yogunluguna sahip olmas~,~ o hkid rofilik olmas~v e buyuk molekullu yap~da olmas~ oral biyoyararlan~m~ns~ln ~rland~rlrA. ncak parenteral uygulama hasta i ~ i n zahmetlidir ve parenteral preparatlarln hazlrlanmaslndaki iglemler ve maliyet fazladlr. Bu nedenle alternatif uygulama yollarlna yonelik ~egitlfio rmulasyonlar aragtlrllm~gt~r. Bu ~al~gmaddaa DMAH1in, en fazla tercih edilen uygulama yolu olan oral yolla uygulanacak bir formulasyonunun geligtirilmesi ve antikoagulan etkinligin saglanmas~ amaslanmlgtlr. Bu ama~laki tozan mikropartikul ve tabletleri, ~ozeltis, iklodekstrinli ~ozeltvie aljinat boncuk lar hazlrlanm lgt~r. Kitozan i~erenfo rmulasyonlar bagarlll olmamlgtlr. Aljinat boncuklarda z3 faktoriyel tasar~m uygulanarak, etkin madde:polimer oranl, sertlegtirici madde konsantrasyonu ve sertlegtirme suresi gibi degigkenlerin sallnan ilac~n% 50'si i ~ i nge Gen sureye (f%50v) e % tutulan etkin maddeye etkisi degerlendirilmigtir. Aljinat ile CaCI2 araslndaki iyonik etkilegme sonucu boncuklar olugturulmugtur. Aljinat derigimi % 2, etkin madde:polimer oranl 1:l ve 1:2, CaCI2 derigimi 0.2 ve 0.5 M ve sertlegtirme suresi 15 ve 30 dk olarak se~ilmigtir. Tutulan etkin madde oranlnln, tum formulasyonlarda % 55.8-85.4 araslnda degigtigi gozlenmigtir. Tutulan etkin madde oranl, CaCI2 derigiminin ve etkinmadde:aljinat oranlnln artmaslna bag11 olarak artmlgtlr. Sertlegtirme suresinin artlrllmas~ylatu tulan etkin madde oranl ~ okku ~ukm iktarda azalmlgtlr. Boncuklarda 2 saat pH 1.2'de ard~ndan bir saat pH 6.8'de sal~m deneyi ger~eklegtirilmigtir. Tum boncuk formulasyonlar~ pH 1.2'de 2 saat boyunca bir miktar gigerek -dag~lmadan- etkin maddenin % 37.7-62.0'11k klsmln~ salmlgtlr. Boncuklar pH 6.8'e allndlklar~ndai se yarlm saatte par~alanaraki ~indetu m etkin maddenin tamamen sallnd~gg~oz lenmigtir. CaCI2 konsantrasyonu artlrlld~glndae tkin madde:aljinat oranl 1: Ii ken sal~m ~ I ZdIa azalmlgtlr, ancak etkin madde aljinat oranl 1: 2 iken sal~m~ I ZaIr tmlgtlr. Sertlegtirme suresinin sal~mh ~zlnae tkisi duguk olmakla birlikte sertlegtirici konsantrasyonuna gore degigmigtir. Faktorlerin % tutululan etkin madde ve f%50 cevab~na etkisinin varyans analizi ile degerlendirilmesi yapllmlgtlr, ayrlca 23 faktoriyel denemesi dogrusal modellere uygulanmlgtlr. Sonu~tae tkin madde:aljinat oranl, CaCI2 konsantrasyonu, ve sertlegtirme suresinin etkilerinin onemli oldugu ve birbirinden bag~ms~ozlm ad~g~ gozlenmigtir. Etkin madde:aljinat oranl ve CaCI2 konsantrasyonunun, sertlegtirme suresine k~yaslad aha fazla etkili oldugu gorulmugtur. Boncuk verimi, % tutulan etkin madde oranl ve f%50c evab~a qslndan en iyi sonucu, 1:2 oranlnda etkin madde:aljinat ve 0.5 M CaCI2 ile 15 dakika sertlegtirilerek hazlrlanan formulasyonun (FH7) verdigi gozlenmigtir. Aljinat boncuklarda verimin % 79.5 ile % 98.7 araslnda degigtigi gozlenmigtir. Partikul boyutu 1325-1584 pm bulunmugtur. Aljinat boncuklarda DSC, X-lgln~ klrlnlm~ ve FT-IR incelemeleri sonucu DMAH'in saf oldugu ve aljinat boncuga yuklendigi gozlenmigtir. Aljinat boncuklarda SEM ol~umleri sonucu aljinat boncuklar~n ve DMAH i~eren aljinat boncuklar~n kuresel bi~imdeo lduklar~g ozlenmigtir. In vivo deneylerde 2.5-3 kg aglrl~glnda Yeni Zellanda tipi tavganlar kullanllarak, zamana karg~A Xa seviyeleri tayin edilmigtir. AUC ve Cmakdse gerleri hesaplanm~gtlr.Kitozan tablet formulasyonlar~ (1500, 3000, 5000 IUIkg DMAH) tavgalara oral yoldan uygulanmlgtlr, etkinlik gozlenmemigtir. Absorbsiyon artlrlcl olarak dimetil-P-siklodekstrinin tercih edildigi ve %5 oranlnda kullanlldlgl DMAH ~ozeltfio rmulasyonu ile 5000 IUIkg doza qkllmlgtlr ancak herhangi bir etkinlik gozlenememigtir. DMAH i~eren ~ozeltiyle (5000 IUIkg), bog mikropartikullerle, sadece siklodekstrin i~eren Cozeltiyle oral uygulama sonucu herhangi bir etkinlik gozlenmemigtir. Aljinat boncuklarla (FH7) 5000 IUIkg dozda DMAH'in tavganlara uygulanmasl sonucu iki saat sonunda anti Xa etkinligi seviyesi 0.360 IUImL'ye ulagmlgtlr ve antikoagulan etkinlik saglanmlgtlr (>0.2 IUIkg). DMAH i~eren aljinat boncuklarln DMAH ~ozeltisine gore biyoyararlanlml 69.3 kat artlrdlgl bulunmugtur. DMAH ~ozeltisi 100 IUIkg dozda iv olarak uygulanmlgtlr ve mutlak biyoyararlanlm hesaplanmlgtlr. Mutlak biyoyararlanlm % 2.10 bulunurken, bag11 biyoyararlanlm DMAH ~ozeltisine gore % 6930 bulunmugtur. Oral uygulanan DMAH Cozeltisinin mutlak biyoyararlanlml ise % 0.0303 olarak hesaplanmlgtlr. Tavgan midelerinin histolojik olarak incelenmesi sonucu aljinat boncuklarln biyoadezif ozellik gostererek mide duvarlnl kapladlgl ve etkisinin US saat devam ettigi gozlenmigtir. DMAH'in aljinat boncuk ile verilmesiyle, DMAH'in ~ozeltoi larak uygulandlglnda neden oldugu deformasyonun klsmen onlendigi belirlenmigtir. so nu^ olarak DMAH i~eren aljinat boncuklarln tavganlara oral yoldan uygulanmasl ile antikoagulan etkinlik saglanmlgtlr.

Özet (Çeviri)

Heparin and low molecular weight heparin (LMWH) are widely used anticoagulants for the treatment and prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Because heparin is safer and more effective than other oral anticoagulants, its use has certain advantages. However, because in comparison with heparin, LMWHs, which are obtained by fractioning or de-polymerization of heparin, have a higher bioavailability and lower risk of bleeding, they are chosen more frequently than heparin. LMWH preparations are currently available to patients only by parenteral administration. Because LMWH is highly negatively charged, highly hydrophilic and has large a molecular structure, its oral bioavailability is limited. However, parenteral administration is painful for patients and parenteral preparations are more difficult and more expensive. Therefore, various formulations are being investigated for alternative routes of administration. The aim of this study is to develop a formulation for the oral administration of LMWH, which would be effective as an anticoagulant. For this purpose, chitosan microparticles and tablets, solution with and without cyclodextrin and alginate beads were prepared. The formulations containing chitosan were unsuccessful. Using Z3 factorial design, the effect on the duration for 50 % of the drug to be released (f50%) and encapsulation efficiency of parameters such as active substance:polymer ratio, concentration of the hardening agent and hardening time was investigated. Beads were formed based on the ionic interactions between alginate and CaCI2. Concentration of alginate was 2 %, active substance:polymer ratio was 1:l and 1:2, CaCI2 concentration was 0.2 and 0.5 M and hardening duration was 15 and 30 minutes.Through all formulations, encapsulation efficiencies varied between 55.8 and 85.4 %. The encapsulation efficiencies increased related to increasing CaCI2 ratio and active substancelalginate ratio. With increasing hardening duration, encapsulation efficiency decreased to an insignificant degree. Drug release studies were carried out on beads using pH 1.2 for 2 hours and then using pH 6.8 for one hour. All bead formulations, at pH 1.2, swelled slightly, but did not disintegrate and released 37.7-62.0 % of their active substance in 2 hours. On the other hand, when those beads were placed in pH 6.8 solutions, all the active substance was released in half an hour. When the active substance:alginate ratio was 1:2, LMWH release rate increased with increasing CaCI2 concentration. However, when the active substance:alginate ratio was I :I, the release rate decreased with increasing CaC12 concentration. Therefore, release rate was affected only to an insignificant degree by hardening duration but was affected by concentration of the hardening agent. Variance analysis was used to establish the effect of independent factors on dependent factors such as encapsulation efficiency and f50%. In addition, 23 factorial design was applied to linear models. Therefore, we observed that active substancelalginate ratio, CaCI2 concentration and hardening duration have a significant effect. Active substancelalginate ratio and CaCI2 concentration have a more significant effect than hardening duration. The formulation (FH7) consisting of 1:2 active substance:alginate and hardened using 0.5 M CaCI2 for 15 minutes gave the best result in terms of encapsulation efficiency, t50% and bead yield. The yield of all formulations varied between 79.5 and 98.7 %. Alginate bead size measured 1325-1 584 vm. DSC, X-ray diffraction and FT-IR tests on alginate beads showed that LMWH was pure and that is was loaded on alginate beads.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    789070

    Üst gastrointestinal kanaması olan hastalarda yeni kuşak oral antikoagülan kullanımının hastane içi advers olaylara etkisi

    The effect of the use of new generation oral anticoagulant on in-hospital adverse events in patients with gastrointestinal bleeding

    AYŞE BÜŞRA ÖZCAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Acil TıpBezm-i Alem Vakıf Üniversitesi

    Acil Tıp Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ BAHADIR TAŞLIDERE

  2. Tez No

    311649

    Deneysel olarak diyabet oluşturulmuş ratlarda düşük molekül ağırlıklı heparin uygulamasının yara iyileşmesi üzerine etkisinin histolojik ve biyokimyasal olarak incelenmesi

    The histological and biochemical examination of the effect of low molecular weight heparin application applied to the rats which was made diabetic for experiment on the healing of the wounds

    BARIŞ EREN ORAL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    Diş HekimliğiGATA

    Ağız, Diş, Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NECDET DOĞAN

  3. Tez No

    733844

    Venöz tromboemboli hastalarında apiksaban, rivaroksaban, edoksaban, dabigatran tedavilerinin 6 aylık sonuçlarının karşılaştırılması

    Comparison of 6 months outcomes of patients with venous thromboembolism who were treated with apixaban, rivaroxaban, edoxaban or dabigatran

    ABDULKADİR YILMAZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Göğüs Kalp ve Damar CerrahisiSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZEKİ ÇATAV

  4. Tez No

    669113

    Üst gastrointestinal sistem kanama tanısı ile iç hastalıkları kliniğine yatırılan hastaların genel değerlendirilmesi

    General evaluation of patients who were admitted to internal medicine clinic with upper gastrointestinal bleeding diagnosis

    NİHAL POLAT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    İç HastalıklarıErzincan Binali Yıldırım Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ADALET ÖZÇİÇEK

  5. Tez No

    649544

    Pulmoner trombembolide farklı antikoagulan tedavilerin hasta ilaç uyumu ve etkinlik açısından karşılaştırılması

    Comparison of different anticoagent treatments in pulmonary thrombembolizm in terms of patient drug compliance and efficacy

    ZENFIRA ALASGAROVA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Göğüs HastalıklarıGazi Üniversitesi

    Göğüs Hastalıkları ve Allerji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İPEK KIVILCIM OĞUZÜLGEN

Geri Dön