Sensitization of Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia cells resistant to imatinib by targeting sphingolipid metabolism
Sfingolipid metabolizmasının hedeflenmesiyle imatinibe dirençli Philadelphia pozitif akut lenfoblastik lösemi hücrelerinin duyarlı hale getirilmesi
- Tez No: 603957
- Danışmanlar: PROF. DR. YUSUF BARAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Hematoloji, Moleküler Tıp, Genetics, Hematology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 138
Özet
Philadelphia pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL), ALL'nin sıklıkla görülen bir alt tipi olmakla birlikte, BCR/ABL translokasyonunu taşımakla karakterizedir. Ph+ ALL tedavisinde, imatinib gibi tirozin kiraz inhibitörleri (TKİ) kullanılmasına rağmen, hastaların %60-75'i TKİ'lere karşı direnç geliştirmektedir. Biyoaktif sfingolipidler, birçok hücresel mekanizmada rol oynayan bir lipid grubudur. Daha önce yapılan çalışmalar biyoaktif sfingolipidlerin ve bu yolaktaki genlerin Ph+ALL'de TKİ'ye verilen yanıtta rol aldığını göstermiştir. Bu çalışmada, biyoaktif sfingolipidlerin imatinibin büyümeyi baskılayıcı rollerini ve sfingolipid metabolizmasından özellikle glukozilseramid sentaz (GSS) ve sfingozin kinaz-1'i (SK-1) inhibe ederek seramid veya sfingozinin birikimine yol açarak hücreleri imatinibe duyarlı hale getirmeyi ve/veya direnci geri çevirmeyi araştırdık. Öncelikle, daha önce çalışılmış bir sfingolipid enzimi olan SK-1 inhibisyonunun imatinibin SD-1 Ph+ALL hücreleri üzerine sitotoksik etkilerine katkı yapmadığını tespit ettik. Daha da önemlisi, imatinibin sfingolipidlerin de novo sentez yolağını tetiklediğini ve seramid, sfingozin, heksozilseramid ve sfingomyelin düzeylerini artırdığını belirledik. İlginç bir şekilde, yeni geliştirilen imatinib-dirençli SD-1R hücrelerinde bu yolakta tespit edilen bir anormallik direnç gelişimine neden olmuştur. Eliglustat (GSS inhibitörü) ile imatinibin kombinasyon tedavisi, seramid ve sfingozin seviyelerinde önemli artışa neden olarak, hücreleri imatinibe duyarlı hale getirdi. Tüm bu veriler değerlendirildiğinde, imatinibin sitotoksik etkilerinin de novo sentez yolağının aktifleştirilmesi ile olduğu ve GSS inhibisyonu ile imatinib uygulamasının imatinib-dirençli Ph+ALL hücrelerinde sinerjik sitotoksik etkileri olduğu literatürde ilk defa bu çalışma ile gösterilmiştir. Sonuç olarak, hücre içi seramid (ve/veya sfingozin) düzeylerinin artırılması, ilaç dirençli Ph+ALL hücrelerinin duyarlı hale getirilmesi için yeni bir yaklaşım olabilir.
Özet (Çeviri)
Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) is a common subtype of ALL and characterized by having BCR/ABL translocation. Tyrosine kinase inhibitors (TKI) such as imatinib are used for the treatment in Ph+ALL, however, 60-75% of the patients can develop resistance against the TKIs. Bioactive sphingolipids are a group of lipids that play roles in various cellular mechanisms. Previous studies showed that sphingolipids and genes in the pathway were involved in response to TKI treatment in Ph+ALL. Here, we investigated the roles of SPL on the growth inhibitory effects of imatinib and exploit sphingolipid metabolism by majorly inhibiting glucosylceramide synthase (GCS) to accumulate ceramide or sphingosine to further sensitize cells to imatinib and/or overcome resistance to imatinib in Ph+ALL. Firstly, we detected that, sphingosine kinase-1 (SK-1) a well-studied SPL enzyme inhibition did not contribute to cytotoxic effects of imatinib in SD-1 Ph+ALL cells. Moreover, we determined that imatinib is inducing de novo synthesis pathway of SPL and increasing the levels of ceramide, sphingosine, hexosylceramides and sphingomyelin in SD-1 cells. Interestingly, newly generated imatinib-resistant cell line SD-1R was detected to have an aberration in this pathway resulting in development of resistance. Combination treatment with eliglustat (GCS inhibitor) resulted in a significant increase in ceramide and sphingosine levels and reflected on cell growth and sensitized cells to imatinib. Taken together, it was shown for the first time in the literature that the cytotoxic effects of imatinib was due to induction of de novo synthesis pathway of sphingolipids and inhibition of GCS together with imatinib has synergistic cytotoxic effects on imatinib resistant Ph+ALL cells. As a conclusion, increasing the intracellular levels of ceramide (and/or sphingosine) can be a novel approach to sensitize drug resistant Ph+ALL cells.
Benzer Tezler
- Sensitization of sol-gel derived titania-silica photocatalytic thin films with ascorbic acid
Sol-jel yöntemi ile hazırlanmış titanyum dioksit-silikon dioksit fotokatalitik ince filmlerin askorbik asit ile duyarlılaştırılması
EMRE YILMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2012
Kimya MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Bölümü
PROF. DR. GÜRKAN KARAKAŞ
- Diz osteoartritli hastalarda denge egzersizlerinin santral sensitizasyon üzerine etkisi
The effect of balance exercises on central sensitization in patients with knee osteoarthritis
EMRE TIRAŞÇI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Fiziksel Tıp ve RehabilitasyonÇukurova ÜniversitesiFiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUNAY SARPEL
- Romatoid artrit hastalarında kinezyofobi sıklığı ve kinezyofobi etyolojisinde santral sensitizasyonun rolü
Kinesiophobia frequency and the role of central sensitization in the etiology of kinesiophobia in rheumatoid arthritis patients
TUĞBA GÖKKAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Fiziksel Tıp ve RehabilitasyonTrakya ÜniversitesiFiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MURAT BİRTANE
- Ftalosiyaninlerle duyarlaştırılmış TiO2 fotokatalizörlerinin sulardan amoksisilin ve Cr(VI)'nın gideriminde kullanımı
The use of phthalocyanine sensitized TiO2 photocatalysts for removal of amoxicillin and Cr(VI) residue from water
MELEK KOÇ KEŞİR
- Kortikal yayılan depresyona bağlı trigeminovasküler aktivasyonda glia limitansin rolünün incelenmesi
Investigation of the role of glia limitans in cortical spreading depression-mediated trigeminovascular activation
ŞEFİK EVREN ERDENER
Doktora
Türkçe
2012
NörolojiHacettepe ÜniversitesiNörolojik Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. TURGAY DALKARA