Geri Dön

Identification of epigenetic changes in prostate tissues with premalignant characteristics

Premalign özellikli prostat dokularında epigenetik değişikliklerin karakterizasyonu

PDF İndir

  1. Tez No: 663723
  2. Yazar: CEREN ŞEREF
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. NATHAN LACK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Sağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 113

Özet

Prostat kanseri (PKa), dünya çapında en yaygın olarak teşhis edilen, kutanöz olmayan malignitelerden ve kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Geleneksel tanı yöntemleri prostat spesifik antijen testi, dijital rektal muayene ve transrektal ultrason klavuzluğunda yapılan prostat biyopsileridir. Bu yaklaşımların karşılaştığı kısıtlamalar multiparametrik MRI (mpMRI) kılavuzluğunda yapılan biyopsilerin geliştirilmesinde rol oynamıştır. Oldukça hassas bir görüntüleme yöntemi olan mpMRI, şüpheli radyografik lezyonları doğru şekilde tanılamada ve biyopsi alınmasında rehberlik etmektedir. Ancak bu yaklaşımla bile şüpheli biyopsilerin ~% 10'unun histopatolojik olarak iyi huylu olduğu gözlemlenmiştir. mpMRI'nin hassasiyeti göz önüne alındığında, bu lezyonların premalign özellikler barındırma olasılığı ya da bu gözlemlerin teknik bir problemden kaynaklanıyor olma ihtimali açık değildir. DNA hipermetilasyonu da dahil olmak üzere, epigenetik değişiklikler genellikle prostat kanserinin erken dönemlerinde gözlenebilmektedir. Bu değişiklikleri premalign belirteçler olarak kullanarak, histolojik olarak iyi huylu tanımlanmış ancak radyografik olarak şüpheli lezyonların epigenetik imzalarını karakterize ettik. İyi karakterize edilmiş tümör baskılayıcı APC, GSTP1 ve RARβ2 genlerine odaklanarak, promotör metilasyonunu ölçmek için oldukça hassas, kantitatif metilasyona özgü PCR yöntemini optimize ettik. Bu yöntemin, iyi ve kötü huylu örnekleri FFPE biyopsilerinden elde edilen sınırlı genetik materyalle tanımlayabildiğini saptadık. Bu yaklaşımla, histopatolojisi pozitif (“malign”; n = 28, 82 biyopsi) veya negatif (“MRI”; n = 18, 56 biyopsi) hastalardan alınan radyografik olarak şüpheli lezyonların promotör metilasyonunu ölçtük. MRI kohortunuda metilasyon seviyelerinin, iyi huylu örneklerden belirgin şekilde yüksek, ancak kötü huylu tümörlerden daha düşük olduğunu gözlemledik. Ayrıca, bu değişkenliğin oldukça gen spesifik olduğunu saptadık. MRI kohortunda, APC'de herhangi bir metilasyon pozitif kor gözlemlenemezken, korların tamamına yakını GSTP1 metilasyonu için pozitifti. Malign örneklerin bulunduğu kohortta bile, biyopsilerin sadece %37'si APC geni için metilasyon pozitifti. Ayrıca, MRI kohortunda aynı hastadan analiz edilmiş farklı kor biyopsilerinde heterojen bir pozitiflik gözlemlendi. Bu kohortun klinik bulgularını araştırdığımızda ise, şaşırtıcı bir şekilde, MRI kohortundaki örneklerin neredeyse hiçbirinin neoplastik bir lezyona dönüşmediğini gördük. Sonuç olarak, DNA metilasyon profilimiz, radyografik olarak şüpheli lezyonların premalin epigenetik değişiklikler taşıdığını gösterdi.

Özet (Çeviri)

Prostate cancer (PCa) is one of the most commonly diagnosed, non-cutaneous malignancy and a leading cause of cancer-related death worldwide. Conventional methods of diagnosis include prostate specific antigen testing, digital rectal examination, and transrectal ultrasound guided prostate biopsies. The limitation of these approaches has led to the development of multiparametric MRI (mpMRI) guided biopsies. Significantly more sensitive, mpMRI can accurately identify radiographically suspicious lesions that are likely to be malignant and guide biopsy collection. However, even with this approach, ~10% of suspicious biopsies are found to be histopathologically benign. Given the sensitivity of mpMRI, it is unclear if these lesions harbor premalignant features or are technical artifacts. Epigenetic alterations, including DNA hypermethylation, are commonly found early in the development of PCa. Therefore, using these as premalignant markers, we characterized the epigenetic signatures of those radiographically suspicious lesions that were deemed to be benign by histology. Focusing on three well-characterized tumor suppressors, APC, GSTP1 and RARβ2 we developed a highly sensitive quantitative methylation specific PCR method to quantify promoter methylation. This method could robustly identify malignant and benign samples with the limited genetic material from FFPE biopsies. With this we quantified the promoter methylation of radiographically suspicious lesions from patients with either histopathology positive (“malignant”; n=28, 82 biopsies) or negative (“MRI”; n=18, 56 biopsies) biopsies. We found that the observed methylation levels of MRI cohort were markedly higher than benign samples yet lower than malignant tumors. This difference was highly gene specific. In our MRI cohort we did not observe any methylation positive cores at the APC promoter while almost all samples were positive for GSTP1 methylation. Even in the malignant cohort, only 37% of biopsies were methylation positive with the APC gene. Further, the relative methylation of the MRI cohort was heterogeneous with several cores biopsied from the same patient being positive for different markers. Intriguingly, when we investigated the clinical outcome of this cohort, almost none of the lesions in the MRI cohort had progressed into a neoplastic lesion. Overall, our results demonstrate that radiographically suspicious non-malignant lesions carry premalignant epigenetic alterations.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    336802

    Prostat kanserli hastaların prostat sekresyon sıvılarından mirna eldesi ve mikroarray yöntemi ile miRNA ekspresyon profillerinin karşılaştırılması

    Identification of microRNAs differentially expressed in prostatic secretions of patients with Prostate Cancer

    ESRA GÜZEL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Genetikİstanbul Üniversitesi

    Disiplinlerarası Bölümü

    PROF. DR. MUSTAFA ÖZEN

  2. Tez No

    431779

    Bisfenol A'nın farklı hücre kültürlerinde DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları üzerine etkilerinin araştırılması

    Investigation on the effects of bisphenol A on DNA methylation and histone modifications in various cell cultures

    MİNE ŞENYILDIZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    Genetikİstanbul Üniversitesi

    Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SİBEL ÖZDEN

  3. Tez No

    832222

    IRF4-driven epigenetic changes in melanoma cells: Understanding downstream effects for targeted therapy

    Melanom hücrelerinde IRF4'ün yönettiği epigenetik değişiklikler: Yeni hedefli tedaviler için alt yolakların incelenmesi

    ULDUZ SOBHI AFSHAR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    GenetikBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NEŞET CEVDET TOLGA EMRE

  4. Tez No

    882200

    Metastatik kolorektal kanser hastalarında biyobelirteçler olarak epigenetik değişikliklerin araştırılması

    Evaluation of epigenetic alterations as biomarkers in metastatic colorectal cancer patients

    ELA TUĞRUL KARATAŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Farmasötik Toksikolojiİstanbul Üniversitesi

    Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SİBEL ÖZDEN

  5. Tez No

    382403

    Myelodisplastik sendrom (MDS) ve akut myeloid löseminin (AML) epigenetik profillerinin belirlenmesi suretiyle MDS ve AML prognozunda yeni moleküler belirteçlerin tanımlanması

    Identification of new molecular markers for the prognosis of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia through the determination of epigenetic profile of MDS and AML

    HÜLYA SÜMER ÇELEBİ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    BiyoteknolojiAnkara Üniversitesi

    Temel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HİLAL ÖZDAĞ

Geri Dön