Bazı yeni hidrazon türevlerinin sentezi, anti-alzheimer aktivitelerinin araştırılması ve moleküler modelleme çalışmaları
Synthesis of some new hydrazone derivatives, anti-alzheimer activities and molecular modeling studies
- Tez No: 682614
- Danışmanlar: PROF. DR. MEHTAP UYSAL, DR. ÖĞR. ÜYESİ ZEYNEP ÖZDEMİR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2021
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İnönü Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 96
Özet
Alzheimer hastalığı (AH) tedavisi için çoklu enzim hedeflerine yönelik olarak tasarlanan, AChE, MAO-A ve MAO-B inhibitörü etki göstermesi beklenen, (2-florofenil)piperazin yapısı içeren piridazinonların sentezi ve biyolojik değerlendirmesinin yapıldığı bu tez kapsamında 12 bileşiğin sentezinin yapılması amaçlanmıştır. Sentezlere hazır alınan 3,6-dikloropiridazin ile 2-florofenilpiperazinin reaksiyonuyla başlanmıştır. Elde edilen 3-kloro-6-[4-(2-florofenil)piperazin-1-il]piridazin molekülü glasiyel asetik asit içerisinde hidroliz edilerek 6-[4-(2-florofenil)piperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon bileşiğine ulaşılmıştır. Sonrasında etil bromoasetatla muamelesinden ester türevine, bir sonraki basamakta da hidrazinhidratla reaksiyonundan son basamakta olan 6-[4-(2-florofenil)piperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon-2-ilasetohidrazit bileşiğine ulaşılmıştır. Sonuç bileşikleri ise sübstitüe veya nonsübstitüe benzaldehitler ile asetohidrazit molekülünün reaksiyonuyla elde edilmiştir. Elde edilen bileşiklerin erime noktası tayinleri yapılmış, verimleri belirlenmiş, bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS gibi çeşitli spektroskopik yöntemleriyle kanıtlanmıştır. AChE enzim inhibisyonu Ellman metodu ile tayin edilmiş, fakat bileşiklerin hiçbiri belirgin enzim inhibitörü aktivite göstermemiştir. Bileşiklerin rekombinant insan MAO-A ve MAO-B inhibitör aktiviteleri, sırasıyla kinuramin (0.06 mM) ve benzilamin (0.3 mM) kullanılarak test edilmiştir. T6'nın 0.013 µM IC50 değeri ile en güçlü MAO-B inhibitörü olduğu ve bunu 0.039 µM IC50 değeri ile T3 bileşiğinin takip ettiği bulunmuştur. MAO-B için inhibe edici güç, meta bromo sübstitüsyonu (T6) ile para bromo sübstitüsyonundan (T7) daha fazla artmıştır. T6 ve T3, 1.57 ve 4.19 µM'lık IC50 değerleri ile MAO-A'yı etkili bir şekilde inhibe etmiştir. MAO bağlama bölgeleri ile moleküler yerleştirme simülasyonları, MAO-B ile T6 ve T3 için MAO-A'ya göre daha yüksek yerleştirme skorları vermiştir. Sonuç: Bu sonuçlar, T3 ve T6'nın MAO-B'nin seçici, geri dönüşümlü ve yarışmalı inhibitörleri olduğunu ve AH gibi nörodejeneratif bozuklukların tedavisi için öncü adaylar olarak düşünülebileceğini göstermiştir.
Özet (Çeviri)
Within the scope of this thesis, the synthesis of 12 compounds is aimed, in which the synthesis and biological evaluation of pyridazinones containing (2-fluorophenyl) piperazine structure, designed for multiple enzyme targets and expected to act as an AChE, MAO-A and MAO-B inhibitor. Synthesis started with the reaction of commercially available 3,6-dichloropyridazine with 2-fluorophenylpiperazine. The obtained 3-chloro-6- [4-(2-fluorophenyl) piperazin-1-yl]pyridazine molecule is hydrolyzed in glacial acetic acid and 6-[4-(2fluorophenyl) piperazin-1-yl]-3(2H)pyridazinone compound was reached. Then, from the treatment with ethyl bromoacetate, the ester derivative was obtained, and in the next step, the last step of the starting materials, 6- [4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl] -3 (2H) -pyridazinone-2-ylacetohydrazide, was obtained from the reaction with hydrazine hydrate. Result compounds were obtained by the reaction of substituted or nonsubstituted benzaldehydes and acetohydrazide molecule. The melting point of the obtained compounds were determined, their percentage yields were determined, the structures of the compounds were proved by various spectroscopic methods such as 1H-NMR, 13C-NMR and HRMS. AChE enzyme inhibition was determined by the Ellman method, but none of the compounds showed significant enzyme inhibitory activity. The recombinant human MAO-A and MAO-B inhibitory activities of the compounds were tested using kinuramine (0.06 mM) and benzylamine (0.3 mM), respectively. T6 was found to be the strongest MAO-B inhibitor with an IC50 value of 0.013 µM, followed by T3 compound with an IC50 value of 0.039 µM. The inhibitory power for MAO-B increased more than para bromo substitution (T7) with meta bromo substitution (T6). T6 and T3 effectively inhibited MAO-A with IC50 values of 1.57 and 4.19 µM. Molecular insertion simulations with MAO binding sites gave higher insertion scores for T6 and T3 with MAO-B than for MAO-A. Conclusion: These results show that T3 and T6 are selective, reversible and competitive inhibitors of MAO-B and can be considered as leading candidates for the treatment of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease.
Benzer Tezler
- Yeni bir grup potansiyel anti-alzheimer etkili takrin-donepezil hibritleri üzerinde çalışmalar
Studies on A group of novel tacrine-donepezil hybrids as anti-alzheimer compounds
GÜLŞAH BAYRAKTAR
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VİLDAN ALPTÜZÜN
- Synthesis of some new hydrazides and their derivatives
Bazı yeni hidrazitler ve türevlerinin sentezi
OMAR ALI HUSSEIN AL-AZZAWI
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
KimyaÇankırı Karatekin ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE ŞAHİN YAĞLIOĞLU
- Bazı aril sülfonil hidrazon bileşiklerinin antioksidan ve antimikrobiyal etkinliklerinin araştırılması
Investigation of antioxidant and antimicrobial effects of some aryl sulfonyl hydrazone compounds
MEHMET KÜRŞAD ÖZTÜRK
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyolojiGaziantep ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM HALİL KILIÇ
PROF. DR. AYŞEGÜL İYİDOĞAN
- 4-amino-3-merkapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on bileşiğinin sübstitüsyon ve kondensasyon reaksiyonlarıyla bazı türevlerinin sentezi
Synthesis of some derivatives of 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazine-5(4H)-on via substitution and condensation reactions
NURCİHAN EDA KURT
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
Kimyaİstanbul ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. SÜLEYMAN TANYOLAÇ
DR. DEMET GÜRBÜZ
- Mikrodalga destekli yeni benzimidazol türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve bazı biyolojik özelliklerinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
SEMİHA YILMAZ ETLİK