Geri Dön

Dopamin 2 reseptör antagonisti olarak bazı fitokimyasalların antipsikotik aktivitesinin moleküler doking yöntemi ile araştırılması

Investigation of antipsychotic activity of some phytochemicals as a dopamine 2 receptor antagonist by molecular docking method

PDF İndir

  1. Tez No: 695102
  2. Yazar: SADETTİN BAŞTÜRK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. VİLDAN GÜRSOY
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Kimya, Chemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2021
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 193

Özet

Şizofreni delüzyonlar (sanrılar), halusinosyanlar (varsanı), algı, düşünce ve davranış bozuklukları ile karakterize edilen, psikotik bir rahatsızlıktır. Şizofreni hastalığı Dopamin D2 reseptörünün aşırı aktivasyonundan kaynaklanmaktadır. Günümüzde şizofreni hastalığının tedavisi için, tipik ve atipik olarak sınıflandırılan Dopamin D2 antagonistleri ile atipik kısmi agonistler kullanılmaktadır. Fakat bu ilaçların yan etkileri oldukça fazladır ve şizofreni hastalığının negatif ve bilişsel etkilerini tedavide yetersiz kalmaktadırlar. Literatürde, şizofreni tedavisinde kullanıldığı bilinen Sarı Kantaron (Hypericum Perforatum), Üzerlik (Peganum Harmala), Limon Otu (Melissa Officinalis) vb. bitkilerin içerdiği bazı fitokimyasalların (Hiperisin, Harmin, Rosmarinik Asit) in vivo hayvan deneylerinin olmasına rağmen, D2 reseptörü ile bağlanma enerjisini ve bağlanma özelliklerini içeren bir çalışma bulunmamaktadır. Amacımız, bu bitkilerin içerdiği fitokimyasalların Dopamin D2 reseptör antagonisti olarak etkisinin bilgisayar destekli ilaç tasarım metotlarından kenetlenme (doking) yöntemi ile AutoDock Vina programını kullanarak araştırılması ve hastalığın ekstrapirimidal yan etkilerinin (yerinde duramama, istemsiz kas spazmı vb.) ortadan kaldırılmasıdır. Çalışmamızın ilk bölümünde, atipik antipsikotik ilaç Risperidon bağlı Dopamin D2 Reseptör (D2DR) kompleksini oluşturan 6CM4 PDB kodlu protein için validasyon çalışması yapılmış, programın ve seçilen yöntemin doğruluğu kanıtlanmıştır. Yapılan validasyon çalışmasında RMSD değeri 1.967 Å olarak bulunmuştur. RMSD değerinin 2 Å değerinden küçük olmasından dolayı Auto Dock Vina programının seçilen yöntem için uygunluğu belirlenmiştir. Ayrıca Risperidon ligandının hesapsal Ki değeri (1.87 nM) ile deneysel Ki değeri (1.9 nM) oldukça yakın bulunmuştur. İkinci aşamada, literatürde şizofreni hastalığının tedavisinde geleneksel tıpta kullanıldığı bilinen 17 bitkinin içerdiği 59 fitokimyasalın D2 reseptörüne bağlanması AutoDock Vina programı kullanılarak ilk kez incelenmiştir. İlk kez yapılan bu çalışmanın sonucunda, antagonist özelliği gösteren en yüksek bağlanma enerjisine sahip bileşik Hiperisin olarak belirlenmiştir. Fakat hesaplama sonuçlarına göre Hiperisin bileşiği kan beyin bariyerini geçememiştir. İkinci en iyi bağlanan ve kan beyin bariyerini geçen ilk bileşik Demetoksiyangonin olarak saptanmıştır. Üçüncü adımda ADME (emilim, dağılım, bozunma ve atılım) özellikleri swiss ADME programı kullanarak hesaplanmış ve bazı farmakokinetik özellikler (Kan-beyin bariyerini geçebilme, gastro intestinal emilim) incelenmiştir. Tezin dördüncü aşamasında ise Demetoksiyangonin bileşiği için ZINC15 veri tabanında benzerlik araştırması yapılmıştır. Elde edilen 99 bileşik için AutoDock Vina programı ile sanal ligand taraması yapılmıştır. Hesaplamalar sonucunda ilk 20 bileşiğin umut verici aday olabileceği bulunmuştur. Bu tezde yapılan araştırmalar sonucunda elde edilen veriler, D2 antagonisti olarak etkili olabilecek yeni aday antagonistlerin tasarlanmasına önemli katkıda bulunabilir.

Özet (Çeviri)

Schizophrenia is a psychotic disorder characterized by delusions, hallucinations, disturbances of perception, thought, and behavior. Schizophrenia is caused by overactivation of the dopamine D2 receptor. Currently, dopamine D2 antagonists, which are classified as typical and atypical, and atypical partial agonists are used for the treatment of schizophrenia. However, the side effects of these drugs are quite high and they are insufficient to treat the negative and cognitive effects of schizophrenia. St. John's Wort, Peganum Harmala, Melissa Officinalis etc., which are known to be used in the treatment of schizophrenia in the literature. Although there are in vivo animal experiments of some Phytochemicals (Hypericin, Harmine, Rosmarinic Acid) contained in plants, there is no study that includes the binding energy and binding properties with the D2 receptor. Our aim is to investigate the effect of the phytochemicals contained in these plants as dopamine D2 receptor antagonists by using the AutoDock Vina program, one of the computer aided drug design methods, using the docking method, and to eliminate the extrapyrimidal side effects of the disease (restlessness, involuntary muscle spasm, etc.). In the first part of our study, a validation study was conducted for the 6CM4 PDB-encoded protein that forms the atypical antipsychotic drug Risperidone-linked iv Dopamine D2 Receptor (D2DR) complex, and the accuracy of the program and the chosen method was proven. In the validation study, the RMSD Value was found to be 1.967 Å. Since the RMSD value is less than 2 Å, the suitability of the AutoDock Vina program for the chosen method has been determined. In addition, the computational Ki value (1.87 nM) of the Risperidone ligand and the experimental Ki value (1.9 nM) were found to be quite close. In the second stage, the binding of 59 phytochemicals contained in 17 plants known to be used in traditional medicine in the treatment of schizophrenia in the literature, to the D2 receptor was examined for the first time using the AutoDock Vina program. As a result of this study, which was carried out for the first time, Hypericin was determined as the compound with the highest binding energy showing antagonist properties. However, according to the calculation results, the Hypericin compound could not cross the blood-brain barrier. The second best binding and the first compound to cross the blood brain barrier was determined as Demethoxyyangonin. In the third step, ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion) properties were calculated using the swiss ADME program and some pharmacokinetic properties (blood-brain barrier crossing, gastrointestinal absorption) were investigated. In the fourth stage of the thesis, a similarity search was made for the Demethoxyyangonine compound in the ZINC15 database. Virtual ligand screening was performed for 99 compounds obtained with AutoDock Vina program. As a result of the calculations, it was found that the first 20 compounds could be promising candidates. The data obtained as a result of the research conducted in this thesis may contribute significantly to the design of new candidate antagonists that can be effective as D2 antagonists.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    192961

    The contribution of serotonergic and noradrenergic system to the antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress model

    The

    İPEK YALÇIN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2006

    Eczacılık ve FarmakolojiÇukurova Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. CATHERİNE BELZUNG

    PROF.DR. FAZİLET AKSU

  2. Tez No

    697908

    Computational investigation and modulation of structural and functional properties of proteins for therapeutic purposes

    Protein yapı ve dinamiğinin hesaplamalı yöntemler aracılığıyla incelenmesi ve terapötik amaçlar için modülasyonu

    SAMMAN MANSOOR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Biyofizikİstanbul Medipol Üniversitesi

    Biyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGE ŞENSOY

  3. Tez No

    59110

    Bazı nöroleptiklerle oluşturulan katalepsiye glutamaterjik sistemin etkisi

    The Effect of glutamatergic system on the catalepsy induced by some neuroleptics

    HÜLYA ÖZER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1997

    Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AHMET CEVDET EKİNCİ

  4. Tez No

    905908

    Akromegali hastalarında morbidite ve mortalite,postop nüks olasılığı değerlendirilmesi

    Evaluation of morbidity and mortality, and postoperative recurrence risk in patients with acromegaly

    MOHAMMAD ALOMAR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    NöroşirürjiGaziantep Üniversitesi

    Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ABİDİN MURAT GEYİK

  5. Tez No

    781789

    Kadın İnfertilitesindeki Hiperprolaktinemik Nedenlerin Bromokriptin-Parlodel ile Tedavisi

    Treatment of Hyperprolactinemic Causes of Female Infertility with Bromocriptine-Parlodel

    HALİL İBRAHİM ERBIYIK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    1986

    Kadın Hastalıkları ve DoğumSağlık Bakanlığı

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    UZMAN METİN NURLUOĞLU

Geri Dön