Development of novel inhibitors targeting DRP1-MID49/51 interaction at mitochondrial fission
Mitokondriyal fizyon mekanizmasındaki DRP1-MID49/51 etkileşimini hedef alan inhibitör geliştirilmesi
- Tez No: 730192
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SEFER BADAY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol, Computer Engineering and Computer Science and Control
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Bilgisayar Bilimleri Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Bilgisayar Bilimleri Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 93
Özet
Mitokondriler, Adenozin Trifosfat (ATP) olarak bilinen enerjimizin çoğunun üretiminden sorumludur. Enerji üretimi mitokondrinin en iyi bilinen rolüdür ancak diğer önemli görevlerden de sorumludurlar. Mitokondriyal füzyon, doğal olarak dinamik mitokondri için gerekli bir süreçtir. Mitokondriyal disfonksiyon, kanser ve diyabet gibi çeşitli hastalıkların gelişmesinde ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Mitokondri sürekli olarak fisyon ve füzyon yoluyla şekil ve sayı değişikliklerine uğrar. Sitoplazmik GTPaz Dinaminle ilişkili protein 1 (DRP1) mitokondriyal fisyon düzenler. Bir N-terminal GTPaz alanından ve bir C-terminal GTPaz efektör alanından oluşan dinamin ailesinin bir parçası olan bir proteindir. MiD49 ve MiD51, mitokondriyal dinamik proteinlerdir ve mitokondriyal dış zarla bağlantılıdır. Bu iki protein, etrafında bir halka oluşturmak ve fisyon sürecini başlatmak için doğrudan Drp1 proteinini mitokondriyal membrana alır. Son çalışmalar, kanser tümörlerinin, fisyon proteini, Dinaminle ilişkili protein 1'in (DRP1) aşırı eksprese olmasına neden olarak apoptoza direnmek için mitokondriyal dinamikleri değiştirdiğini göstermiştir. Ayrıca bu neden nörodejeneratif ve diyabet tip 1 bozukluklarının nedenidir. Sonuç olarak, yeni inhibitörler tasarlamanın mitokondriyal bozuklukların üstesinden gelmenin yollarını bulmada büyük etkisi olacaktır. Hedefe dayalı sanal tarama (TBVS) olarak da bilinen yapı tabanlı sanal tarama (SBVS), en iyi bağlayıcı ve yüksek puanlı molekülleri belirlemek için küçük moleküllerden oluşan bir kitaplığı bir hedefe karşı hesaplamalı olarak tarayan ilaç keşfinde kullanılan bir hesaplama tekniğidir. Bu çalışma iki aşamadan oluşmaktadır, ilk aşamada kaynak kullanımını iyileştirebilecek ve ilaç geliştirmeyi hızlandırabilecek hesaplama yaklaşımları kullanılmaktadır ve ikinci aşamada bulunan yeni bileşikler daha sonraki aşamalar için sentezlenecektir. Bu tezde asıl odak, çalışmanın hesaplama aşaması olacaktır. Burada, DRP1-MiD49/MiD51 proteinlerinin etkileşimini çeşitli şekillerde engellemeyi amaçlıyoruz. İlk pakette, DRP1-GTPase nükleotid bağlama alanını hedefleyen yeni inhibitörler tasarlamaya çalıştık. Bu amaç için, yerleştirme hesaplamaları birkaç aşamada gerçekleştirilmiştir. Yerleştirme hesaplamalarını başlatmak için, ZINC veri tabanından 3,5 milyon, stokta bulunan, kurşun benzeri küçük moleküller kullanıldı. Yerleştirme hesaplamaları için farklı adımlarda Autodock vina, Ledock ve Schrödinger Glide(XP) programları kullanılmıştır. Bu üç programın seçilmesinin nedeni, bugüne kadar yapılan farklı çalışmalarda gösterdikleri yüksek performanstı. 3.5 milyon molekül için kenetlenme hesaplamalarından sonra, bir önceki adımın yüksek puanlı moleküllerinin DRP1 proteinin hedef dışı proteinlerine ve aynı şekilde Vina(tükenme 24) ve Ledock kullanılarak DRP1 proteinine kenetlenmesi olan başka bir adım gerçekleştirildi. Bir sonraki adımda, Glide XP ve ardından olası farmasötik kullanımları için optimum ligandları seçmek için kümeleme ve ADME/T (emilim, dağılım, metabolizma ve atılım/toksisite) özellikleri kullanılarak yerleştirme için belirli kriterlere sahip moleküller seçilmiştir. İlk yolun son adımı olarak, Schrödinger Desmond Yazılımının OSPL2005 kuvvet alanı ve TIP3P su modeli ve MMGBSA hesaplamaları kullanılarak bağlanma serbest enerjisini hesaplamak için moleküler Dinamik simülasyonlar için önceki adımdan yüksek puanlı moleküller seçildi. Son olarak, en yüksek serbest bağlanma enerjilerine sahip moleküller olarak 30 molekül seçilmiştir. İkinci pakette, paket 1'deki her adım MiD49 ve MiD51 proteinleri için aynı şekilde tekrarlandı.
Özet (Çeviri)
Mitochondria are responsible for the production of the majority of our energy known as Adenosine Triphosphate(ATP). Energy production is the best-known role of mitochondria but they are responsible for other important tasks as well. Mitochondrial fission and fusion are necessary process for naturally dynamic mitochondria. Mitochondrial dysfunction plays a significant role in the development and progression of several diseases such as cancer and diabetes. Mitochondria continually undergo shape and number changes by fission and fusion. Cytoplasmic GTPase Dynamin-related protein 1 (DRP1) regulates mitochondrial fission. It is a protein, part of the dynamin family which is made up of an N-terminal GTPase domain and a C-terminal GTPase effector domain. MiD49 and MiD51 are mitochondrial dynamics proteins linked to the mitochondrial outer membrane. These two proteins directly recruit Drp1 protein to the mitochondrial membrane to form a ring around and start the fission process. Recent studies have shown that cancer tumors alter mitochondrial dynamics to resist apoptosis by causing fission protein, Dynamin-related protein 1 (DRP1) to overexpress. In addition, this is the cause of neurodegenerative and diabetes type 1 disorders. As a result, designing new inhibitors will have a great impact on finding ways to overcome mitochondrial disorders. While there have been many molecular docking studies about Drp1-MiD49/51 inhibition recently, in order to design small molecules that can be utilized as drugs, and not have side effects like Mdivi1 and Dynasore we performed this study in a specific way. Molecular docking calculation is an important approach in the field of drug design and discovery which is used when we want to predict a ligand-receptor complex structure. Docking is accomplished in two phases that are intertwined. First, sampling the structure of the ligand, as well as its position and orientation inside the protein's active site, and then these created conformations will be ranked among all conformations by a scoring function. Structure-based virtual screening (SBVS), also known as target-based virtual screening (TBVS), is a computational technique used in drug discovery which computationally screens a library of small molecules against a target to identify the best binding and high scored molecules. This study comprises two phases, first phase uses computational approaches that may improve resource utilization and speed drug development, and in the second phase, found novel compounds will be synthesized for further steps. In this thesis, the main focus will be on the computational phase of the work. Here we aim to inhibit DRP1-MiD49/MiD51 proteins interaction in several ways. In the first packet, we tried to design new inhibitors targeting the DRP1-GTPase nucleotide-binding domain. For this goal, docking calculations were performed in several stages. To start docking calculations, 3.5 million, in-stock, lead-like small molecules from the ZINC database were used. Autodock vina, Ledock and Schrodinger Glide(XP) programs were used in different steps for docking calculations. The reason for choosing these three programs was their high performance in different studies so far. After docking calculations for 3.5 million molecules another step was performed which was the docking of the previous step's high scored molecules to DRP1 protein's off-target proteins and in the same way to DRP1 protein using Vina(exhaustiveness 24) and Ledock. In the next step, molecules with specific criteria were selected for docking using Glide XP and then clustering and ADME/T (absorption, distribution, metabolism, and excretion/toxicity) properties to select optimum ligands for their possible pharmaceutical use. As the final step of the first path, high-scored molecules from the previous step were selected for molecular Dynamic simulations to calculate binding free energy using the OSPL2005 force field and TIP3P water model of Schrödinger Desmond Software and MMGBSA calculations. Finally, 30 molecules were selected as the molecules with the highest free binding energies. In the second packet, every step in packet 1 was repeated identically for MiD49 and MiD51 proteins.
Benzer Tezler
- Kanser tedavisinde yeni FOXM1 inhibitörlerinin tasarım, sentez ve etkinlik çalışmaları
Design, synthesis and activity studies of novel FOXM1 inhibitors in cancer therapy
KHALED A.N. ABUSHARKH.
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET AY
DOÇ. DR. FERAH CÖMERT ÖNDER
- Structure based design of peptidomimetic inhibitors of the MLL1-WDR5 interaction
Başlık çevirisi yok
HACER KARATAŞ
- Development of a QSAR model to predict inos inhibition of selected compounds used in Alzheimer's disease treatment
Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılan seçilmiş bileşiklerin inos inhibisyonunu tahmin etmek için bir QSAR modeli geliştirilmesi
SHKAR MARIWAN AHMED RASHEED
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Eczacılık ve FarmakolojiYeditepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MERİÇ KÖKSAL AKKOÇ
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLÇİN TUĞCU
- Kanser tedavisine yönelik MDM2-p53 eksenini ilaç yeniden konumlandırması ile hedeflemek
Targeting the MDM2-p53 axis with drug repurposing for cancer treatment
NAEEM ABDUL GHAFOOR
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyomühendislikMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞEGÜL YILDIZ
- Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi
Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods
GÜLŞAH AYDIN
Doktora
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI