Encapsulation of drug into biopolymeric matrices based on modified xanthan gum and chitosan microparticles
Modifiye ksantan gam ve kitosan mikropartikül temelli biyopolimerik matrislere ilaç enkapsülasyonu
- Tez No: 740322
- Danışmanlar: PROF. DR. ORHAN GÜNEY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Polimer Bilim ve Teknolojisi, Polymer Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Polimer Bilim ve Teknolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 95
Özet
İlaç taşıma sistemi tabiri, bir ilacın veya aktif bir bileşiğin canlı vücutta terapötik bir etki elde etmek için yönlendirilme yöntemi olarak tanımlanır. Son birkaç on yılda, nanoteknolojideki gelişmeler nedeniyle ilaç taşıma sistemlerinin kapsadığı alan genişlemiştir. Nano veya mikro yapılar, çeşitli hastalıkların gelişmiş yönetimi ve tedavisi için üstün ilaç dağıtım sistemleri (İTS'ler) sunar. İlaç dağıtım sistemlerine yönelik geleneksel yaklaşımlar, uygulama sıklığını, sistemik yan etkileri azaltan ve hedeflenen organlarda yeterli ilaç konsantrasyonunun korunmasını sağlayan akıllı ve kontrollü İTS'lerle karşılaştırıldığında cazibesini yitirmektedir. Aktif moleküllerin terapötik etkisini artırmak için İTS'ler, istenmeyen yan etkiler olmadan barındırdığı aktif molekülleri vücutta seçilen bölgeye taşımak için tasarlanmıştır. Birçok polimer, ilaç yüklemesini arttırmak, ilaç salınımını kontrol etmek, ilacı vücutta seçilen bölgeye ulaştırmak gibi olanaklar sunduğu için ilaç taşıyıcı olarak uyarlanmış ve kullanılmıştır. Polimerik malzemeler ayrıca biyolojik olarak parçalanabilirlikleri, biyouyumlulukları ve tekrarlanabilir üretimleri sayesinde İTS'ler için güçlü adaylar olarak kabul edilmektedir. İlaç taşıma uygulamaları için polimerik taşıyıcılar, ilaç taşınması hedeflenen doku veya organlara bağlı olarak nano veya mikropartiküller, dendrimerler, hidrojeller, miseller, sferoidler, biyokompozitler ve yapı iskeleleri formlarında olabilir. Kitosan, kitinin deasetilasyonu ile elde edilen doğal bir katyonik polisakkarittir. Bu polimer, biyouyumluluğu, düşük toksisitesi ve biyobozunabilirliği nedeniyle ilaçların ve biyoaktif bileşiklerin kapsüllenmesinde büyük ilgi görmektedir. Kitosanın pozitif yüzey yükü, onu ilaç dağıtımı ve klinik uygulamalar için uygun bir polimer yapmaktadır. Kitosanın çapraz bağlanması, hem iyonik hem de kovalent çapraz bağlayıcılar tarafından sağlanabilir. Ancak kitosanon literatürede çokça çalışılmış olan formaldehit, glutaraldehit, glioksal ve epiklorohidrin gibi çoğu kimyasal çapraz bağlayıcısı toksisiteleri nedeniyle klinik kullanımda sorunlara neden olabilmektedir. Ksantan gam (KG), Xanthomonas campestris adı verilen gram negatif bir bakteriden enzimatik biyosentez yoluyla üretilen negatif yüklü doğal bir polimerdir. Kaynağından dolayı mikrobiyal polisakkarit olarak sınıflandırılamaktadır. Ksantan gamın önemli özellikleri arasında toksik olmaması, biyouyumluluğu, yüksek viskozitesi ve şişme özellikleri sayılabilir. Bu özellikleri nedeniyle KG, ilaç dağıtımı, doku mühendisliği ve kozmetik uygulamalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. KG'nin anyonik yapısı, bu polimeri pozitif yüklü kitosan ile etkileşime girmek ve uçucu yağlar gibi doğal aktif moleküllerin enkapsülasyonunda yaygın olarak kullanılan polielektrolit kompleksleri oluşturmak için iyi bir aday yapmaktadır. İnsan patojenleriyle ilgili hastalıkları kontrol etmek için geliştirilen ilaç taşıma sistemleri, etken maddeleri olarak çoğunlukla geleneksel antibiyotikleri kullanır. Ancak son on yılda yapılan çalışmalar, insan patojenlerinin iyi bilinen ve yaygın olarak kullanılan antibiyotiklere karşı direnç kazandığını göstermektedir. Son yıllarda araştırmacılar, bilindik sentetik ilaclara karşı dirençli bakteri suşlarıyla başa çıkmak için sentetik ilaçlara alternatif olarak doğal aktif moleküller üzerinde çalışmaktadır. Bunun sebebi doğal aktif moleküllerin bakteri direncini uyarmadan yüksek antibakteriyel etkinlik gösterebilmesidir. Bu tez çalışmanın amacı, insan vücudunda ilaç taşınımı için güvenli bir kapsülleme sistemi geliştirmek ve optimize etmektir. Trans-sinnamaldehit (TS), yüksek antibakteriyel ve antifungal aktivitesi olduğu bilinen tarçın yağından elde edilen doğal bir aktif moleküldür. Birçok fitokimyasal gibi, TS de bozunma ve buharlaşma yoluyla aktivitesini kaybetmeye çok açıktır. TS'nin kapsüllenmesi, bu aktif moleküle enzimatik ve pH ile ilgili bozulmalara karşı bir koruma sağlar ve ayrıca kimyasal stabilitesini arttırır. Trans-sinnamaldehitin doğal polimerlerle enkapsülasyonu ve sistemin aktif moleküllerinin farklı pH'larda salım hızının optimize edilmesi, toksik etkilere neden olmadan gastrointestinal sistemdeki (GİS) insan patojenlerinin kontrolünde kullanılabilir. Bu tezde, ksantan gam sodyum periyodat oksidasyonu ile modifiye edilmiş ve kitosan için güvenli bir alternatif çapraz bağlayıcı olarak kullanılmak üzere dialdehit ksantan gam (DKG) elde edilmiştir. Sodyum periyodat oksidasyonu, dialdehit gruplarının polimer omurgasına dahil edilmesi için kullanılan etkili bir modifikasyon yöntemdir. Bu modifikasyon, ksantan gamın glukopiranoz birimlerinin aldehite dönüştürülmesini ve kovalent çapraz bağlanma için ekstra fonksiyonel bölgeler yaratılmasını sağlar. Ksantan gamın oksidasyon işlemi, üzerlerindeki hidroksi gruplarının sodyum periyodat (NaIO4) varlığında oksitlenerek C2-C3 glukozidik bağı arasında C-C açıklığı oluşturulmasına dayanır. Oluşan bu bölünme daha sonra oksitlenmiş her monomerik ünitede iki aldehit grubunun oluşmasıyla sonuçlanır. Eklenen aldehit grupları, kitosanın amin gruplarını Schiff bazı reaksiyonu ile reaksiyona sokabilir ve imin bağları oluşturabilir. Kovalent çapraz bağlama, kitosanın mide sıvısı gibi asidik pH'da daha az aktif moleküller salmasına ve ilaç salımında kullanılması amaçlanan bağırsak sıvısı gibi nötr pH'larda daha fazla aktif molekül salmasına olanak sağlar. Bu tezde, ksantan gamın sodyum periyodat oksidasyonu üç farklı reaksiyon ve iki farklı reaksiyon bitirme ajanı kullanılarak optimize edilmiştir. Optimize edilen sentezden elde edilen dialdehit ksantan gamın oksidasyon derecesi alkali titrasyon metodu kullanılarak % 29,4 olarak belirlenmiştir. Sentezlenen dialdehit ksantan gamın içerdiği aldehit grupları FTIR analiziyle doğrulanmıştır. Biyopolimerik matris temelli mikropartikül sentezi sırasında, elde edilen dialdehit ksantan gam farklı konsantrasyonlarda hazırlanıp sabit konsantrasyondaki kitosan ile birleştirilmiştir. Oluşturulan ilaç taşıma sistemi üzerindeki fiziksel etkileşimleri ve çapraz bağlanma etkilerini incelemek için deney düzeneği geniş tutulmuştur. Kontrol grupları ile TS yüklü kitosan-dialdehit ksantan gam ve kitosan- ksantan gam mikropartiküllerinin sentezi yapılmıştır. Ayrıca sentezlenen partiküller boyut, kapsülleme verimliliği ve yükleme kapasitesi açısından değerlendirildi ve sentez metodu buna göre optimize edilmiştir. Elde edilen mikropartiküller FTIR, DSC, SEM ve DLS analizleri ile karakterize edilmiştir. Trans-sinnamaldehit yüklü mikropartiküllerin salım çalışmaları, tampon çözeltilerdeki pH değerlerinin bir fonksiyonu olarak araştırıldı. Tampon çözeltiler pH 2 ve 7'de hazırlanmış ve sentezlenen partiküller her iki pH için de salım deneyine tabii tutulmuştur. Asidik ve nötral pH'larda hazırlanan salım tamponlarının amacı gastrointestinal sistemdeki pH değerlerini stimüle etmek içindir. Trans-sinnamaldehit yüklü dialdehit ksantan gam-kitosan mikropartikülleri, DLS analizi sonucunda 0,31 PDI değeri ile 6 µm üzerinde partikül çapına sahip olduğunu göstermiştir. Mikropartiküllerin kapsülleme verimliliği % 80,06 olarak belirlenmiş ve partiküllerin yüklenme kapasitesinin % 43,57 olduğu, yüklenen aktif molekülün kuru kapsül ağırlığına oranlanması ile tespit edilmiştir. Sentezlenmiş partiküllere trans-sinnamaldehitin yüklendiğinin doğrulanması, FTIR ve DSC analizleri ile sağlanmıştır. Parçacıkların yüzey morfolojisi SEM analizi ile gerçekleştirilmiş ve partikül yüzey pürüzlülüğü incelenmiştir. Trans-sinnamaldehit yüklü dialdehit ksantan gam-kitosan mikropartiküllerinin salım profili, kontrol gruplarına kıyasla, partiküllerin asidik ortamda daha az salım yaparken nötral koşullarda daha fazla salım yaptığını göstermiştir.
Özet (Çeviri)
The drug delivery concept is defined as a method of routing a drug or an active compound to achieve a therapeutic effect in the living body. Past a few decades, the scope of drug delivery has been extended due to the improvement in nanotechnology. Nano or micro structures offer superior drug delivery systems (DDSs) for enhanced management and treatment of various diseases. Conventional approaches on drug delivery systems are losing their charm to smart and controlled DDSs which enable reducing applying dosage frequency, less systemic side effects and maintaining sufficient drug concentration in targeted organs. In order to improve the therapeutic effect of active molecules, DDSs are designed to guide them towards to selected region in the body without undesirable side effects. Many polymers have been tailored and used as drug carriers due enhance drug loading, control the drug release, and deliver the drug into the selected area in the body. Chitosan is a natural cationic polysaccharide obtained by deacetylation of chitin. Chitosan is receiving a lot of interest in the encapsulation of drugs and bioactive compounds due to its biocompatibility, low toxicity and biodegradability. The positive surface charge of chitosan makes it suitable for drug delivery and clinical applications. Crosslinking of chitosan can be delivered by both ionic and covalent cross-linkers. However, due to their toxicity, most chemical cross-linkers described in the literature, such as formaldehyde, glutaraldehyde, glyoxal, and epichlorohydrin, can cause problems in clinical usage. Xanthan gum (XG) is a negatively charged natural polymer that is produced from a gram-negative bacteria called Xanthomonas campestris via enzymatic biosynthesis. It can be classified as a microbial polysaccharide due to its resource. Important features of xanthan gum are non-toxicity, biocompatibility, remarkable viscosity and swelling properties. Due to its features, XG is widely used in drug delivery, tissue engineering and cosmetic applications. The anionic nature of XG makes it a good candidate for interacting with positively charged chitosan and forming polyelectrolyte complexes which are widely used in encapsulation or entrapment of natural active molecules such as essential oils. The aim of this study is to develop and optimize a safe encapsulation system for drug delivery in the human body. Trans-cinnamaldehyde (TC) is a natural active molecule extracted from cinnamon oil which is known for its antibacterial and antifungal activity. Like many phytochemicals, TC is also very vulnerable to losing its activity via degradation and volatilization. Encapsulation of TC provides a protection to this active molecule against enzymatic and pH-related degradations and also enhances its chemical stability. Encapsulation of trans-cinnamaldehyde with natural polymers and optimizing the release rate of active molecules of the system at different pH values can be used in controlling human pathogens in the gastrointestinal tract (GIT) without causing toxic effects. In this thesis, xanthan gum was modified by sodium periodate oxidation and dialdehyde xanthan gum (DXG) was obtained to use as a safe alternative crosslinker for chitosan. Sodium periodate oxidation is an effective method for introducing dialdehyde groups into the polymer backbone since the modification of xanthan gum. This modification involves converting glucopyranose units of xanthan gum to aldehyde and creating extra functional sites for covalent cross-linking. The oxidation procedure of xanthan gum is based on creating C-C cleavage between C2-C3 glucosidic bond by oxidizing hydroxy groups on them in the presence of sodium periodate (NaIO4). This generated cleavage then led to the formation of two aldehyde groups in each oxidized monomeric unit. Introduced aldehyde groups can react with amine groups of chitosan by Schiff base reaction and form imine bonds. Covalent cross-linking allows chitosan to release less active molecules in acidic pH such as gastric fluid and release more active molecules at neutral pH such as intestinal fluid where it is intended to use. In this thesis, dialdehyde xanthan gum was synthesized with an oxidization degree of 29.4 %. Microparticles were synthesized by changing the concentrations of DXG while keeping the concentration of chitosan constant and optimized in terms of size, encapsulation efficiency and loading capacity. Obtained microparticles were characterized by FTIR, DSC, SEM and DLS measurements. Release studies of trans-cinnamaldehyde loaded microparticles were investigated as a function of pH values in buffer solutions. Trans-cinnamaldehyde loaded dialdehyde xanthan gum-chitosan microparticles have been shown 80.06 % encapsulation efficiency, over 6.0 µm size with 0.310 PDI value. Loading of trans-cinnamaldehyde into synthesized microparticles has been proved via FTIR and DSC analysis. The surface roughness of particles has been demonstrated by SEM analysis. The release profile of synthesized microparticles indicated that the particles showed slower release in acidic conditions and faster release in neutral conditions, compared to its control groups.
Benzer Tezler
- D vitamininin enkapsülasyonunda cedrus libani polenleri, kitosan ve aljinat mikrokapsül sisteminin kullanılması
Using cedrus libani polens, kitosan and alginat microcapsule system in encapsulation of vitamin d
GÜLNUR DUYSAK
- Protein esaslı doğal makromolekül jelatinden ilaç taşıyıcı sistem hazırlanması ve medikal uygulaması
Preparation and medical application of drug carrier system of protein based natural macromolecule gelatin
BÜŞRA KILLI
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
BiyomühendislikMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ AYDAN GÜLSU
- Gözün ön segmentine ilaç taşınımı için hazırlanan biyopolimerik nanopartiküllerin hazırlanması ve karakterizasyonu
Preparation and characterization of biopolymeric nanoparticles for drug delivery to the anterior segment of the eye
DENİZ İREM BULUT
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiNanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİR BAKİ DENKBAŞ
- Biyopolimerik misellerin sentezi ve karakterizasyonu, modifiye edilmiş anti-kanser ilaçların kontrollü salımında kullanılması
Synthesis and characterization of biopolymeric micelles, using in controlled delivery of modified anti-cancer drugs
ÖZLEM GÖKÇE KOCABAY
Doktora
Türkçe
2018
Kimya MühendisliğiYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ OSMAN İSMAİL
DR. ÖĞR. ÜYESİ ZEYNEP AKDESTE
- Novel biopolymer applications as adsorbent, drug encapsulation and controlled drug release agents
Adsorban, ilaç kapsülleme ve kontrollü ilaç salımı ajanları olarak yeni biyopolimer uygulamaları
NİLAY KAHYA
Doktora
İngilizce
2023
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA BEDİA BERKER