Nuclear sparing of anthracycline chemotherapeutics and chemoresistance in cancer
Antrasiklin kemöterapötiklere karşı nükleer korunma ve kanserde kemoterapi direnci
- Tez No: 780286
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLNİHAL ÖZCAN, PROF. DR. SEDAT HAKAN ORER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 120
Özet
Günümüzde antrasiklinler, kanser tedavisinde en güçlü ve yaygın olarak kullanılan kemoterapötiklerden biridir. Başlıca anti-kanser etki mekanizmaları, DNA'ya ve topoizomeraz II enzimine bağlanarak DNA hasarına sebep olmaktır. Bu nedenle, antrasiklinlerin intranükleer konsantrasyonu anti kanser etkinliği için en önemli belirleyicilerden biridir. Ancak dirençli hücrelerde ilacın nükleer birikimi gözlenememektedir. Bu fenomen“nükleer korunma”olarak bilinmektedir. Antrasiklinlere karşı ilaç direncinin üstesinden gelmek için, nükleer koruma mekanizmaları açıklığa kavuşturulmalıdır. P-glikoproteinler (P-gp), hücre zarında yerleşen ve çeşitli ilaç moleküllerinin intrasitoplazmik konsantrasyonunu azaltan ilaç atım pompalarıdır. Son araştırmalar, P-gp'nin aynı zamanda hücre çekirdeğinde de bulunduğunu göstermiştir. Bu tezde, nükleer P-glikoproteinlerin (P-gp) doksorubisinin nükleer korunmasında ve kanserde kemoterapi direncindeki rolünü klinikteki en agresif ve kemorezistansı en yüksek olan mide kanserinde araştırdık. İlk olarak, en güçlü antrasiklinlerden biri olan doksorubisine değişen derecelerde dirençli gastrik adenokarsinom hücre modelleri geliştirdik. Bu hücrelerde, artan doksorubisin direncinin nükleer P-gp'deki artışla önemli ölçüde ilişkili olduğunu gözlemledik. Nükleer P-gp'nin nükleer koruma ve kemodirençteki rolünü doğrulamak için, doksorubisine duyarlı ebeveyn mide adenokarsinomu hücrelerinde P-gp'yi aşırı ifade ettirirken bir yandan da dirençli hücrelerimizde P-gp ifadesini baskıladık. Doksorubisine duyarlı hücrelerde P-gp'yi aşırı ifade ettirerek hücrelerin doksorubisine direncini artırabildik, aynı zamanda doksorubisine dirençli hücrelerde P-gp'yi susturarak bu direnci tersine çevirebildik. Daha ileri çalışmalarla, doksorubisinin P-gp'nin çekirdeğe translokasyonunda indükleyebileceğini gözlemledik. Ayrıca nükleer lokalizasyon sinyalinin, P-gp'nin çekirdeğe translokasyonunda rol oynayabileceği anlaşılmıştır. Tüm bu bulgular, artan nükleer P-gp ifadesinin, mide kanserinde nükleer korunma ve kazanılmış direnç için çok önemli bir mekanizma olabileceğini düşündürmektedir.
Özet (Çeviri)
Anthracyclines are one of the most potent and widely used chemotherapeutics in cancer treatment. Their main anti-cancer mechanisms of action are to bind to DNA and topoisomerase II enzyme, causing DNA damage. Hence, the intranuclear concentration of anthracyclines is an important determinant of their anticancer efficacy. However, nuclear accumulation cannot be observed in resistant cells, known as“nuclear sparing”. To overcome resistance to anthracyclines, mechanisms of nuclear sparing should be clarified. P-gps are drug efflux pumps localized in the cellular membrane which decrease the intracytoplasmic concentration of various drug molecules. Recent studies have shown that P-gp can also be localized in the nucleus. In this thesis, we investigated the role of nuclear P-glycoproteins (P-gp) in the nuclear sparing of doxorubicin and chemoresistance in gastric cancer since it is one of the most chemo-resistant cancers. We developed gastric adenocarcinoma cell lines with varying degrees of resistance to doxorubicin. In these cells, we observed that increased doxorubicin resistance was significantly correlated with the increase in the nuclear P-gp. To validate the role of nuclear P-gp in nuclear sparing and chemoresistance, we overexpressed P-gp in parental cells and suppressed P-gp in our resistant cells. We were able to increase the cell's resistance to doxorubicin in parental cells while reversing resistance by silencing P-gp in resistant cells. Our findings suggest that doxorubicin can induce the nuclear translocation of P-gp by a process where nuclear localization signals are involved. In conclusion, increased expression of nuclear P-gps may be a pivotal mechanism for nuclear sparing and acquired resistance in gastric cancer.
Benzer Tezler
- Glioblastoma multiform tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi ile yoğunluk ayarlı radyoterapi (YART) tekniklerinin karşılaştırılması
Comprasion of three dimensional conformal radiotherapy and intensity modulated radiotherapy (IMRT) techniques for glioblastoma multiforme treatment
AYŞE DAĞLI
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
Fizik ve Fizik MühendisliğiEge ÜniversitesiRadyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYFER HAYDAROĞLU
ÖĞR. GÖR. NEZAHAT OLACAK
- Nazofarenks, prostat, akciğer kanseri tedavilerinde volumetrik ark tekniğiyle yapılan planlamaların dozimetrik kalite kontrollerinin karşılaştırılması
Comparison of dozimetric quality controls of volumetric arc technique plans in nazopharense, prostate, lung cancer treatments
CANER ARSLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
OnkolojiAcıbadem ÜniversitesiRadyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KAZIM MERİÇ ŞENGÖZ
- Yüksek enerjili x-ışınları demetlerinde kullanılan kama filtrelerin yüzey dozuna etkisinin araştırılması
The research of effect of using wedge filters to surface dose in high energy photon beams
NURDAN ÖZBEK
- Semptomatik uterin miyomlarda uterin arter embolizasyonunun etkinliği
Efficacy of uterine artery embolisation in symptomatic uterine fibroids
YASEMİN KOCABAŞ KÖKSEL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Radyoloji ve Nükleer TıpAkdeniz ÜniversitesiRadyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CAN ÇEVİKOL
- Akciğer oligometastazlarında stereotaktik beden radyoterapisinin (SBRT) etkinliğinin değerlendirilmesi
The evaluation of the effectiveness of stereotactic body radiation therapy (SBRT) for lung oligometastases
HAKAN GAMSIZ