Otizmde kalıtsal miRNA'ların hedef gen profillerinin ve ilişkili yolaklarının araştırılması
Investigation of the target gene profiles and their related pathways of inherited miRNAs in autism
- Tez No: 803682
- Danışmanlar: PROF. DR. YUSUF ÖZKUL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: fare modeli, gen ekspresyonu, miRNA ekspresyonu, protein ekspresyonu, Otizm spektrum bozukluğu, Autism spectrum disorder, mouse model, gene expression, miRNA expression, protein expression
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 126
Özet
Otizm spektrum bozukluğu (OSB), çocuklarda yaygın olarak görülen nörogelişimsel bir bozukluktur. Hem sosyal iletişim ve etkileşimdeki bozukluklar hem de stereotipik davranışlarla karakterizedir. Otizm, yaygın bir gelişimsel bozukluk olmasına rağmen etiyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Genetik, epigenetik ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklandığı varsayılmaktadır. Çalışmadaki amacımız, fare modelleri üzerinden otizm spektrum bozukluğuna neden olan genetik mekanizmaları daha iyi anlamak için, OSB'ye yol açan aday gen olduğu tartışılan Coiled-Coil and C2 Domain Containing 1A (Cc2d1a), Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 (Fmr1), Forkhead Box P2 (Foxp2) ve Phosphatase and Tensin Homolog (Pten) genlerinin ifade düzeylerini hem transkript hem de protein düzeyinde ölçmek ve bu genleri hedef aldığı düşünülen miRNA'lardan miR-19a-3p, miR-126-3p, miR-150-5p, miR-361-5p ve miR-499a-5p'nin OSB üzerine olan etkileri araştırılmasıdır. Bu amaçla çalışma grubu olarak postnatal dönemde valproik asit (VPA) enjekte edilmiş fareler, Cc2d1a+/- nakavt fareler ve bu grupların kontrolleri olmak üzere toplam 35 erkek fare çalışmaya dahil edilmiştir ve farelere davranış deneyleri yapılmıştır. Sonrasında moleküler deneyler için farelerden kan, sperm ve hipokampus örnekleri alınmıştır. Örneklerin qRT-PZR yöntemiyle 4 genin ve 5 miRNA'nın ekspresyon seviyeleri belirlenmiştir. Ayrıca hipokampus örneklerinde western blot yöntemiyle 4 proteinin ekspresyon seviyeleri belirlenmiştir. Çalışma sonucunda, OSB model farelerde, tırmalama veya kazma gibi basmakalıp kemirgen davranışlarının önceden yapılmış olan çalışmalardan elde edilen sonuçlar ile birçok noktada birbirini destekler olduğu görülmüştür. Cc2d1a+/- farelerinin Cc2d1a, Fmr1, Foxp2 ve Pten genlerinde kan ve sperm örneklerinin ekspresyon seviyesinin yüksek olduğu gözlemlenirken, Cc2d1a ve Foxp2 genlerinin hipokampus örneklerinin ekspresyon seviyesinin düşük olduğu tespit edilmiştir. VPA enjekte edilmiş farelerde Cc2d1a, Fmr1 ve Pten genlerinde kan ve hipokampus örneklerinin ekspresyon seviyesinin düşük olduğu gözlenmiştir. Cc2d1a+/- ve VPA enjekte edilmiş farelerde 5 miRNA'nın kan, hipokampus ve sperm örneklerinin ekspresyon seviyesinin yüksek olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca Cc2d1a+/- ve VPA enjekte edilmiş fare gruplarının sperm örneklerinde hem gen hem de miRNA ekspresyon seviyesinin yüksek olduğu tespit edilmiştir. Bu sonuç otizmin kalıtsal olarak aktarıldığı düşüncesine büyük katkı sağlamaktadır. Bu çalışmadan elde edilen bulgular ile miRNA'ların hedef genlerinin OSB ile ilişkili çeşitli yolaklarda yer aldığı ve daha fazla deneysel/klinik verilerle doğrulanmasıyla yeni biyobelirteçler ve terapötik ajanların geliştirilip, teşhis ve tedavi stratejilerine katkı sağlayabileceği ileri sürülmekte olup, otizmin kalıtsal olarak aktarılabileceği düşüncesine de katkı sağlamaktadır.
Özet (Çeviri)
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder commonly seen in children. It is characterized by both impairments in social communication and interaction and stereotypical behavior. Although autism is a common developmental disorder, its etiology is not completely known. It is thought to result from a complex interaction between genetic, epigenetic and environmental factors. The aim of this study was to measure the expression levels of Coiled-Coil and C2 Domain Containing 1A (CC2D1A), Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 (FMR1), Forkhead Box P2 (FOXP2), Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) genes, which are argued to be candidate genes causing ASD, at both transcript and protein levels in order to better understand the genetic mechanisms causing autism spectrum disorder through mouse models. And to research the effects of miR-19a-3p, miR-126-3p, miR-150-5p, miR-361-5p and miR-499a-5p, which are miRNAs thought to target these genes, on ASD. For this purpose, a total of 35 male mice, including mice injected with valproic acid (VPA) in the postnatal period, Cc2d1a+/- knockout mice and controls of these groups, were included in the study and behavioural experiments were performed on the mice. Then, blood, semen and hippocampus samples were taken from the mice for molecular experiments. Expression levels of 4 genes and 5 miRNAs were determined by qRT-PZR method. In addition, expression levels of 4 proteins were determined by western blot method in hippocampus samples. It was observed that the expression levels of Cc2d1a, Fmr1, Foxp2 and Pten genes in blood and sperm samples of Cc2d1a+/- mice were high. The expression levels of Cc2d1a and Foxp2 genes in hippocampus samples were found to be low. In VPA injected mice, it was observed that the expression levels of Cc2d1a, Fmr1 and Pten genes in blood and hippocampus samples were low. In Cc2d1a+/- and VPA injected mice, the expression levels of 5 miRNAs in blood, hippocampus and sperm samples were found to be high. In addition, both gene and miRNA expression levels were found to be high in sperm samples of Cc2d1a+/- and VPA injected mice. This result contributes greatly to the idea that autism is inherited. With the findings obtained from this study, it is suggested that the target genes of miRNAs are involved in various pathways associated with ASD and that new biomarkers and therapeutic agents can be developed and contribute to diagnosis and treatment strategies by confirming with more experimental/clinical data, and it also contributes to the idea that autism can be inherited.
Benzer Tezler
- Anestezinin otizm ilişkili mirna'lar üzerindeki kalıtsal etkilerinin incelenmesi
Investigation of the heritable effects of anesthesia on autism-related mirnas
ŞEYDA NUR PİRENCİOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Anestezi ve ReanimasyonErciyes ÜniversitesiMoleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELİF FUNDA ŞENER
- Otizmli çocuklarda katekol-o-metiltransferaz (COMT) geni Val(108/158)Met polimorfizminin retrospektif olarak incelenmesi
Başlık çevirisi yok
SEZGİN KAPICI
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
GenetikÜsküdar ÜniversitesiMoleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUHSİN KONUK
- Otizmli ergenlere uyumsal davranışların öğretiminde eşzamanlı ipucuyla öğretimin etkililiği
The effectiveness of simultaneous prompting in teaching adaptive behaviors to adolescents with autism
DOĞAN SOYİÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Eğitim ve ÖğretimAnadolu ÜniversitesiUygulamalı Davranış Analizi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞERİFE ŞAHİN
- Otizmde alternatif ve destekleyici iletişim teknolojisi araçları: Sistematik literatür taraması
Alternative and augmentative communication technology tools in autism: A systematic literature review
BERK ERKAHVECİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Eğitim ve ÖğretimBahçeşehir ÜniversitesiBilgisayar ve Öğretim Teknolojileri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YAVUZ SAMUR
- Ayırt etme öğretiminin otizm spektrum bozukluğu olan çocukların gözleyerek öğrenme becerisini öğrenmeleri üzerindeki etkililiği
The effectiveness of discrimination training on acquistion of observational learning skills in children with autism spectrum disorders
EDA CÖMERTPAY
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Eğitim ve ÖğretimAnadolu ÜniversitesiOtizmde Uygulamalı Davranış Analizi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELİF TEKİN İFTAR