Systemic VH4-34-encoded antibody responses against commensal bacteria in patients with systemic lupus erythematosus
Sistemik lupus eritematozuslu (SLE) hastalarda kommensal bakterilere karşi sistemik VH4-34 kodlu antikor yanitlarinin değerlendirilmesi
- Tez No: 830083
- Danışmanlar: DOÇ. DR. HANDE CANPINAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 151
Özet
Germ hattı immünoglobulin değişken ağır zinciri 4-34'ü kodlayan B lenfositleri (VH4-34 veya 9G4 B hücreleri olarak bilinir), VH4-34 geninin segmentinin çerçeve bölgesi 1'deki bir germ hattı AVY motifinin varlığına bağlı olarak otoreaktiviteye sahiptir. Germ hattı kodlayan otoreaktif VH4-34, sağlıklı donörlerin hafıza B hücresi ve plazmablast kompartmanlarında negatif seçime uğrar. Ancak bu negative seçim ile sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalarında VH4-34 geninin kontrolü tehlikeye girer (1), bu durum plazmablastlar ve hafıza B hücreleri arasında daha yüksek oranlarda VH4-34 ekspresyonuna neden olur.(1-3) Bağırsak disbiyozu ve bağırsak bariyeri bütünlüğündeki bozukluklar inflamatuar bağışıklık yanıtlarını tetikleyebilmektedir. SLE'li hastalardan izole edilen dolaşımdaki 9G4 hafıza B hücreleri ile bağırsak bakterileri arasındaki ilişkinin bugüne kadar araştırılmamış bir konu olması nedeniyle bu tez çalışmasında SLE hastalarında, VH4-34 kodlu IgG antikorlarının anti-kommensal bakteri reaktivitesini belirlemeyi amaçlanmıştır. Çalışma bulgularımız, SLE hastalarından izole edilen VH4-34 CD27+IgG+ B hücreleri, anormal VH4-34 gen kullanımı sergilediğini ve sıklıkla mutasyona uğramamış bir AVY motifiyle somatik hipermutasyon frekanslarında bir azalma gösterdiğini ve bu antikorların, sağlıklı donörlerden farklı olarak hala içsel özreaktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Ayrıca çalışma sonuçlarımızda, SLE hastalarından elde edilmiş bu VH4-34 CD27+IgG+ B hücrelerinın kommensal mikroorganizmalara karşı reaktivite eğilimi bulunduğunu da tespit ettik. Çalışmamızda, mutasyona uğramamış bir AVY bölgesine sahip SLE VH4-34+IgG+ B hücrelerinin, hem sağlıklı bireylerin hem de SLE hastalarının dışkı örneklerinde mevcut olan bağırsak bakterilerine karşı yüksek seviyede reaktivite gösterdiğini, ancak sağlıklı donorlerin dışkılarında daha az ve SLE hastalarının dışkılarında daha büyük ölçüde reaktivite gösterdiğini de gözlemledik. SLE VH4-34 klonal genişlemesi hastalığın alevlenmesiyle ilişkili olduğundan, bir SLE hastasında bağırsak bakterilerine reaktif dolaşımdaki 9G4+IgG+ B hücrelerinin SLE VH4-34 klonal genişlemesini keşfetmemiz, bağırsaktan kan dolaşımına yer değiştiren kommensal bakterilerin SLE'deki VH4-34 genişlemesinden sorumlu olabileceğine işaret etmektedir. Son olarak, çalışmamızda SLE hastalarında bozulmuş bağırsak bariyer fonksiyonunundan sorumlu dolaşımda bulunan mutasyona uğramamış AVY motifini kodlayan VH4-34 kodlu antikorlarını tanıyan bakteri suşları tespit edilmiştir.
Özet (Çeviri)
The germline immunoglobulin variable heavy chain 4–34 encoding B lymphocytes (known as VH4–34 or 9G4 B cells) are endowed with inherent self-reactivity due to the presence of a germline AVY motif in their framework region 1 of the VH4–34 gene segment. Germline self-reactive VH4-34 undergoes negative selection in the memory and plasmablast compartments of healthy donors. However, the VH4-34 censorship is compromised in systemic lupus erythematosus (SLE) patients (1), resulting in higher proportions of VH4-34 expression among plasmablasts and memory B cells.(1-3) Given the fact that gut dysbiosis and disturbances to the gut barrier integrity can set off inflammatory immune responses, and also that the association between circulating 9G4 memory B lymphocytes isolated from individuals with SLE and the gut bacteria has not been investigated to date, we seek to determine the anti-commensal bacteria reactivity of VH4-34+ IgG antibodies in SLE subjects. VH4-34 CD27+IgG+ B lymphocytes from individuals with SLE exhibit aberrant VH4-34 gene usage and display a reduction in somatic hypermutation frequencies, often with an unmutated AVY site, suggesting that their antibodies continue to possess intrinsic self-reactivity unlike their healthy donor (HD) counterparts as well as a propensity for reactivity towards commensal microorganisms. Herein, we observed that SLE VH4-34+IgG+ B lymphocytes with an unmutated AVY site exhibited an elevated level of reactivity towards gut bacteria present in the fecal samples of control groups and SLE patients, but to a smaller extent in HD stools and to a greater extent in SLE stools. Since SLE VH4-34 clonal expansion is associated with disease flare, our discovery of the SLE VH4-34 clonal expansion of gut bacteria-reactive circulating 9G4+IgG+ B cells in one SLE patient suggests that commensal bacteria translocating from the gut to the bloodstream are therefore responsible for the VH4-34 expansion in SLE. Lastly, we identified bacteria strains recognized by circulating unmutated AVY motif-encoding VH4-34-encoded antibodies, which could be attributed to a compromised intestinal barrier function in SLE patients.
Benzer Tezler
- Sistemik inflamatuar indeksin endometrium kanserinde prognozu öngörmedeki yeri
Systemic inflammatory indexprognosis of endometrium cancerplace in foresight
GÖKSU ÇITAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Kadın Hastalıkları ve DoğumSağlık Bilimleri ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FİSUN VURAL
- 2003-2013 yılları arasında takip edilen sistemik lupus eritematozus tanılı hastaların klinik, tedavi ve progresyonlarının 10 yıllık süreçte değerlendirilmesi
The 10 years clinical, treatment and progression evaluation of the systemic lupus erythematosus patients followed-up between the years 2003-2013
MİNE NOKAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2014
RomatolojiAkdeniz Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA ENDER TERZİOĞLU
- Sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit'li hastaların serum prolaktin düzeylerinin sağlıklı kontrollerle karşılaştırılarak değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
SEYİT UYAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıSağlık Bakanlığıİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. REFİK DEMİRTUNÇ
- Sistemik sklerozis hastalarında İnterlökin-37 serum düzeyi ve klinik bulgularla ilişkisi
Serum levels of Interlökin-37 in patients with systemic sclerosis and its' association with clinical parameters
TURĞUT BOZAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Fiziksel Tıp ve RehabilitasyonDicle ÜniversitesiFizik Tedavi ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. REMZİ ÇEVİK
- Erken postnatal dönemde hipotansiyon saptanan çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde risk faktörleri ve kısa dönem sonuçların retrospektif incelenmesi.
Retrospective analysis of risk factors and short-term outcome in very low birth weight infants with early postnatal hypotension
UMUT ÖNCÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEskişehir Osmangazi ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZGE AYDEMİR