Systemic VH4-34-encoded antibody responses against commensal bacteria in patients with systemic lupus erythematosus
Sistemik lupus eritematozuslu (SLE) hastalarda kommensal bakterilere karşi sistemik VH4-34 kodlu antikor yanitlarinin değerlendirilmesi
- Tez No: 830083
- Danışmanlar: DOÇ. DR. HANDE CANPINAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 151
Özet
Germ hattı immünoglobulin değişken ağır zinciri 4-34'ü kodlayan B lenfositleri (VH4-34 veya 9G4 B hücreleri olarak bilinir), VH4-34 geninin segmentinin çerçeve bölgesi 1'deki bir germ hattı AVY motifinin varlığına bağlı olarak otoreaktiviteye sahiptir. Germ hattı kodlayan otoreaktif VH4-34, sağlıklı donörlerin hafıza B hücresi ve plazmablast kompartmanlarında negatif seçime uğrar. Ancak bu negative seçim ile sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalarında VH4-34 geninin kontrolü tehlikeye girer (1), bu durum plazmablastlar ve hafıza B hücreleri arasında daha yüksek oranlarda VH4-34 ekspresyonuna neden olur.(1-3) Bağırsak disbiyozu ve bağırsak bariyeri bütünlüğündeki bozukluklar inflamatuar bağışıklık yanıtlarını tetikleyebilmektedir. SLE'li hastalardan izole edilen dolaşımdaki 9G4 hafıza B hücreleri ile bağırsak bakterileri arasındaki ilişkinin bugüne kadar araştırılmamış bir konu olması nedeniyle bu tez çalışmasında SLE hastalarında, VH4-34 kodlu IgG antikorlarının anti-kommensal bakteri reaktivitesini belirlemeyi amaçlanmıştır. Çalışma bulgularımız, SLE hastalarından izole edilen VH4-34 CD27+IgG+ B hücreleri, anormal VH4-34 gen kullanımı sergilediğini ve sıklıkla mutasyona uğramamış bir AVY motifiyle somatik hipermutasyon frekanslarında bir azalma gösterdiğini ve bu antikorların, sağlıklı donörlerden farklı olarak hala içsel özreaktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Ayrıca çalışma sonuçlarımızda, SLE hastalarından elde edilmiş bu VH4-34 CD27+IgG+ B hücrelerinın kommensal mikroorganizmalara karşı reaktivite eğilimi bulunduğunu da tespit ettik. Çalışmamızda, mutasyona uğramamış bir AVY bölgesine sahip SLE VH4-34+IgG+ B hücrelerinin, hem sağlıklı bireylerin hem de SLE hastalarının dışkı örneklerinde mevcut olan bağırsak bakterilerine karşı yüksek seviyede reaktivite gösterdiğini, ancak sağlıklı donorlerin dışkılarında daha az ve SLE hastalarının dışkılarında daha büyük ölçüde reaktivite gösterdiğini de gözlemledik. SLE VH4-34 klonal genişlemesi hastalığın alevlenmesiyle ilişkili olduğundan, bir SLE hastasında bağırsak bakterilerine reaktif dolaşımdaki 9G4+IgG+ B hücrelerinin SLE VH4-34 klonal genişlemesini keşfetmemiz, bağırsaktan kan dolaşımına yer değiştiren kommensal bakterilerin SLE'deki VH4-34 genişlemesinden sorumlu olabileceğine işaret etmektedir. Son olarak, çalışmamızda SLE hastalarında bozulmuş bağırsak bariyer fonksiyonunundan sorumlu dolaşımda bulunan mutasyona uğramamış AVY motifini kodlayan VH4-34 kodlu antikorlarını tanıyan bakteri suşları tespit edilmiştir.
Özet (Çeviri)
The germline immunoglobulin variable heavy chain 4–34 encoding B lymphocytes (known as VH4–34 or 9G4 B cells) are endowed with inherent self-reactivity due to the presence of a germline AVY motif in their framework region 1 of the VH4–34 gene segment. Germline self-reactive VH4-34 undergoes negative selection in the memory and plasmablast compartments of healthy donors. However, the VH4-34 censorship is compromised in systemic lupus erythematosus (SLE) patients (1), resulting in higher proportions of VH4-34 expression among plasmablasts and memory B cells.(1-3) Given the fact that gut dysbiosis and disturbances to the gut barrier integrity can set off inflammatory immune responses, and also that the association between circulating 9G4 memory B lymphocytes isolated from individuals with SLE and the gut bacteria has not been investigated to date, we seek to determine the anti-commensal bacteria reactivity of VH4-34+ IgG antibodies in SLE subjects. VH4-34 CD27+IgG+ B lymphocytes from individuals with SLE exhibit aberrant VH4-34 gene usage and display a reduction in somatic hypermutation frequencies, often with an unmutated AVY site, suggesting that their antibodies continue to possess intrinsic self-reactivity unlike their healthy donor (HD) counterparts as well as a propensity for reactivity towards commensal microorganisms. Herein, we observed that SLE VH4-34+IgG+ B lymphocytes with an unmutated AVY site exhibited an elevated level of reactivity towards gut bacteria present in the fecal samples of control groups and SLE patients, but to a smaller extent in HD stools and to a greater extent in SLE stools. Since SLE VH4-34 clonal expansion is associated with disease flare, our discovery of the SLE VH4-34 clonal expansion of gut bacteria-reactive circulating 9G4+IgG+ B cells in one SLE patient suggests that commensal bacteria translocating from the gut to the bloodstream are therefore responsible for the VH4-34 expansion in SLE. Lastly, we identified bacteria strains recognized by circulating unmutated AVY motif-encoding VH4-34-encoded antibodies, which could be attributed to a compromised intestinal barrier function in SLE patients.
Benzer Tezler
- Sistemik inflamatuar yanıt sendromu saptanan acil servis hastalarında kan gazı karboksihemoglobin, methemoglobin ve laktat düzeylerinin klinik önemi
The clinical significance of carboxyhemoglobin, methemoglobin and lactate levels in blood gas analysis on patients with systemic inflammatory response syndrome
SELAHATTİN GÜRÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
İlk ve Acil YardımGazi ÜniversitesiAcil Tıp Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET AKİF KARAMERCAN
- Sklerodermalı hastalarda kardiyak fonksiyonların değerlendirilmesi
Evaluation of cardiac functions in systemic sclerosis patients
VEDAT HEKİMSOY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
KardiyolojiHacettepe ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERGÜN BARIŞ KAYA
- Sistemik lupus eritematozus'da serum immunglobulin düzeyleri ve hastalık aktivitesiyle ilişkisi
Serum immunoglobuli̇n levels andthei̇r associationwi̇th disease activity in systemic lupus erythematosus
AYLİN DEMİREZER
- Sıçanlarda lps ile indüklenen sistemik inflamasyonda a vitamini ve n-3 pufa uygulanmasının karaciğer ve böbrek dokularında oksidatif stres, TNF-alfa ve LCN2 düzeylerine etkisi
Effect of vitamin a and N-3 pufa supplementation on oxidative stress, TNF-alpha and lcn2 levels in liver and kidney tissues in lps-induced systemic inflammation in rats
EFE ÖZOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
BiyokimyaBursa Uludağ ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ESMA GÜR
- Köpeklerde sistemik mantar infeksiyonu oluşturan aspergillus fumigatus ve bazı patojen candida türlerinin nested PCR ile saptanması
Detection of aspergillus fumigatus and some pathogen candida species causing systemic fungal infections in dogs with nested PCR
SERTEN TEKBIYIK
Doktora
Türkçe
2009
MikrobiyolojiAdnan Menderes ÜniversitesiMikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OSMAN KAYA