Investigation of the spastin's role in the invasion capacity of glioblastomas
Glioblastomaların invazyon kapasitesinde spastin'in rolünün incelenmesi
- Tez No: 855275
- Danışmanlar: PROF. DR. ARZU KARABAY KORKMAZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biyoloji, Onkoloji, Biochemistry, Biology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 128
Özet
Glioblastoma Multiforme (GBM), merkezi sinir sisteminde en sık görülen glioma beyin tümörlerinin en ölümcül tipini oluşturmaktadır. GBM'nin tedavisinde her ne kadar multimodal terapi uygulansa da yüksek migrasyon/invazyon kapasitesine sahip olduğundan, tümörün nüksetmesi nedeniyle tedavisi neredeyse imkansızdır. Bu nedenle hastalığın tedavisinin geliştirilmesi için GBM'nin migrasyon/invazyon mekanizmasında görevli proteinlerin belirlenmesi önem arz etmektedir. Tümör hücreleri migrasyon/invazyon kabiliyetlerini yerine getirebilmek için hücre iskelet elemanları tarafından oluşturulan özelleşmiş hücre uzantılarına ihtiyaç duymaktadır. Nöronların dendrit ve akson adı verilen özelleşmiş hücresel uzantılarının düzenlenmesinde görev alan Spastin, hücre iskelet proteinlerinde mikrotubulleri kesen bir proteindir. Post-mitotik hücreler olan nöronların uzantılarının oluşum sürecinin, mitotik hücrelerde özelleşmiş hücre çıkıntılarının oluşum sürecine benzerlik gösterdiği düşünüldüğünde, Spastin'in tümör hücrelerinin migrasyon/invazyon kabiliyetinde görev alabilmesi muhtemeldir. Bununla birlikte, fonksiyonu gereği mikrotubullerle ko-lokalize olan Spastin'in, GBM hücrelerinde aktin filamentlerinin bulunduğu hücre membranında da lokalize olduğu tespit edilmiş ve GBM migrasyonunda görev alabileceği önerilmiş olsa da literatürde bu çalışmaya kadar bu konu mekanistik olarak incelenmemiştir. Bu tez kapsamında, GBM'de ifadesinin artış gösterdiği daha önce tespit edilmiş olan Spastin'in hücre içi lokalizasyonundaki değişime sebep olan moleküler mekanizma ve bu mekanizmanın GBM migrasyon/invazyon kabiliyetindeki muhtemel rolünün aydınlatılması hedeflenmiştir. Bu doğrultuda, Spastin'in GBM migrasyonunun tetiklenmesinde aktif rol aldığı ilk kez bu tez ile ortaya çıkartılmıştır. Ayrıca, GBM'nin migrasyonunun düzenlenmesinde rol aldığı bilinen diğer bir protein olan Pin1 ile Spastin'in mikrotubul bağlanma bölgesindeki Pin1 tanıma motiflerinin fosforilasyonuna bağlı olarak etkileştiği ve böylelikle Spastin'in aktinlere yönelerek hücre migrasyon/invazyonunu tetikleyebildiği bulunmuştur. Elde edilen bu bulgular, GBM gibi yüksek migrasyon/invazyon kapasitesine sahip tümörlerin tedavisinde Spastin'in terapötik bir hedef olabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Glioblastoma Multiforme (GBM) is the most lethal form of glioma, which are the most frequent brain tumors. Even though multimodal therapy is employed to treat GBM, tumor recurrence makes treatment almost impossible due to its robust migration/invasion potential. For the improvement of GBM therapy, it is critical to identify the proteins involved in the disease's migration/invasion process. Tumor cells require special cellular extensions controlled by cytoskeletal components to achieve migration/invasion capabilities. Spastin, a microtubule-severing protein, is mainly expressed in neurons and controls dendrites and axonal extensions of neurons. Given that the formation mechanism of these extensions in post-mitotic cells is comparable to that of specialized cell protrusions in mitotic cells, Spastin might have roles in tumor cell migration/invasion. Interestingly, Spastin has been discovered to be co-localized with actin filaments in GBM cells, suggesting that it may play a role in GBM migration ability. However, this topic has not been investigated in the literature until this study. This thesis aims to clarify the molecular mechanism underlying the shift in the intracellular localization of Spastin in GBM cells, and the potential significance of this mechanism in GBM migration/invasion ability. This study discovered for the first time that Spastin takes an active role in GBM migration. Furthermore, Spastin was discovered to interact with Pin1 via phosphorylation of Pin1 recognition motifs located in its microtubule-binding domain. Moreover, this interaction was found to direct of Spastin towards actin filaments, which promotes migration/invasion ability of GBM cells. These findings suggest that Spastin might be a therapeutic target for several tumors with a high migration/invasion capacity, like GBM.
Benzer Tezler
- Molecular and functional investigation of disease-associated cytoskeletal proteins protrudin and MYO1H
Hastalık ilişkili sitoskeletal proteinler protrudin ve MYO1H'nin moleküler ve fonksiyonel araştırılması
ECE SELÇUK ŞAHİN
Doktora
İngilizce
2024
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ARZU KARABAY KORKMAZ
- Investigation of the effects of phosphorylation of spastin on neuronal morphology
Spastinin fosforilasyonunun nöronal morfoloji üzerindeki etkilerinin incelenmesi
EZGİ SELÇUK
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ARZU KARABAY KORKMAZ
- Spastik diplejik serebral palsili çocuklarda gövde kontrolünün motor fonksiyon üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effects of trunk control on motor functionin children with spastic diplegic cerebral palsy
GONCA ARI
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Fizyoterapi ve RehabilitasyonHacettepe ÜniversitesiFizyoterapi ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNTAZE KEREM GÜNEL
- Spastik diplejik tip serebral paralizili hastaların hamstring spastisitesinin inhibisyonunda yüksek voltaj galvanik stimülasyonun etkinliğinin araştırılması
Investigation of the effect of high-voltage galvanic stimulation on inhibition of the hamstring spasticity in the children with spastic diplegic type cerebral palsy
KEMAL ÜN
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
Fiziksel Tıp ve RehabilitasyonYüzüncü Yıl ÜniversitesiTemel Tıp Bilimleri Bölümü
PROF. DR. MEHMET KARA
- Spastik hemiplejik serebral palsili çocuklarda ayna terapisinin etkisinin araştırılması
Investigation of the effectiveness of mirror therapy in children with spastic hemiplegic cerebral palsy
DUYGU KORKEM
Doktora
Türkçe
2017
Fizyoterapi ve RehabilitasyonHacettepe ÜniversitesiFizik Tedavi ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNTAZE KEREM GÜNEL