Design of proteolysis targeting chimeras (protacs) against HIV-1 Tat protein
HIV-1 Tat proteinine karşı proteoliz hedefleyen kimeraların tasarımı
- Tez No: 915584
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ONUR ALPTÜRK, DOÇ. DR. SEFER BADAY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biyokimya, Kimya, Biophysics, Biochemistry, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 91
Özet
İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü (HIV), bağışıklık sisteminin zayıflamasına neden olan ve tedavi edilmediğinde Edinsel Bağışıklık Yetmezliği Sendromu'na (AIDS) yol açan önemli bir virüs türüdür. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, bugüne kadar HIV enfeksiyonu nedeniyle 40,4 milyon kişi hayatını kaybetmiştir ve 39 milyon kişi HIV ile yaşamaktadır. Günümüzde tedavilerin gelişmesi ve HIV'nin yan etkilerini önlemek için etkili önlemlerin alınmasıyla birlikte HIV ile enfekte olan hastaların uzun ve sağlıklı bir yaşam sürmeleri PROTAC bazlı yeni ilaçlarla daha da mümkün hale gelmektedir. HIV Tat proteini, İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü (HIV-1) tarafından kodlanan bir proteindir. Bu protein, viral replikasyon sürecinde kritik bir rol oynar ve enfeksiyonun ilerlemesinde önemli bir faktör haline gelmektedir. Tat, virüsün hücre içinde replikasyonunu kolaylaştırarak viral gen ekspresyonunu düzenler. Ayrıca, bağışıklık sistemini atlatmaya ve enfeksiyonu yaymada virüse yardımcı olur. Tat proteini, enfekte hücrelerde bağışıklık yanıtını değiştirebilir ve enfeksiyonun kronikliğine olumsuz anlamda katkıda bulunabilir. Hastalık patojenezindeki çeşitli rolleri arasında en önemlisi vücudun virüse karşı bağışıklık yanıtının oluşumunu engelleme yeteneğidir. Bu sonuçlarla uyumlu olarak, Tat'a karşı anti-Tat yanıtı geliştiren hastalarda HIV patojenezinin daha yavaş ilerlediği gözlemlenmektedir. Bu nedenle, Tat önemli bir terapötik hedefi temsil eder. Ancak, Tat'e karşı inhibitörlerin tasarlanması, belirgin ikincil bir yapı eksikliği nedeniyle zorluklarla karşılaşır. Bu bağlamda, Tat için Proteoliz Hedefleyen Kimera'ların (PROTAC'ların) geliştirilmesini sunmaktayız. PROTAC'lar, hedef proteini seçici olarak ubikitin-proteazom sistemi aracılığıyla parçalayarak yeni ve etkili bir tedavi stratejisi sunar. Bu çalışmada, PyMOL Moleküler Grafik Sistemi (Sürüm 2.4.1) ortamında Tat'ı içeren çeşitli PROTAC kompleksleri, Tat'ın küçük molekül inhibitörü olarak bilinen didehidro-Kortistatin A (dCA), farklı sayıda etilen glikol ve hidrokarbon zinciri içeren bağlayıcı, lenalidomid ve lenalidomidin başlıca bağlanma hedefi olan E3 ligazı (PDB Kodu: 4TZ4) ile Schrödinger Maestro [Sürüm 2022-3] kullanılarak hazırlanan dosyalarla yapılan Desmond moleküler dinamik simülasyonları, Ulusal Yüksek Performanslı Bilgi İşlem Merkezi (UHeM) ortamında 1000 ns boyunca gerçekleştirildi. Böylece tasarlanan PROTAC'ların HIV-1 Tat proteinini parçalama kapasitelerini değerlendirmek için simülasyon sonuçları analiz edildi. Analiz sonuçları, en iyi MM/GBSA enerji değerine sahip Protac_4a'nın Tat'ı bozmada büyük potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Human Immunodeficiency Virus (HIV) is one of the vital virus types which results in weakness of the immune system and causes acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) when it is not treated. According to World Health Organization, until now 40.4 million people have died because of HIV infection and 39 million people live with HIV. Nowadays, it is more possible with PROTAC based novel drugs for HIV infected patients to live a long and healthy life since therapies develop, and effective precautions are taken to prevent side effects of HIV. The HIV Tat protein is a protein encoded by the Human Immunodeficiency Virus (HIV-1). This protein plays a critical role in the viral replication process and is a significant factor in the progression of the infection. Tat regulates viral gene expression, facilitating the replication of the virus within the cell. Additionally, it assists the virus in evading the immune system and spreading the infection. The Tat protein can alter the immune response in infected cells, potentially contributing to the chronicity of the infection. Among its various roles in disease pathogenesis, the most significant is its ability to impede the formation of the body's immune response to virus. In keeping with these results, it is observed that HIV pathogenesis is slower with patients who develop anti-Tat response. Thus, Tat represents a crucial therapeutic target. However, designing inhibitors against Tat presents a challenge due to its disordered nature lacking apparent secondary structure. In this regard, we propose the development of Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) for Tat. PROTACs offer a novel and effective treatment strategy by selectively degrading target proteins through the ubiquitin-proteasome system. In this study, various PROTAC complexes involving Tat (PDB ID: 1K5K), didehydro-Cortistatin A (dCA) known as Tat's small molecule inhibitor, linker containing different number of ethylene glycol and hydrocarbon chains, lenalidomide and E3 ligase (PDB ID: 4TZ4) which is the primary binding target of lenalidomide were constructed in the PyMOL Molecular Graphics System (Version 2.4.1) environment. Subsequently, Desmond's molecular dynamics simulations, whose files were prepared by using Schrödinger Maestro [Release 2022-3], were performed for 1000 ns on National Center for High Performance Computing (UHeM) environment. In conclusion, results were analyzed to assess the HIV-1 Tat protein degradation capacity of the designed PROTACs. Analysis results demonstrates that Protac_4a having the best desmond MM/GBSA energy value may have great potential to degrade Tat.
Benzer Tezler
- Sporcular için protein bazlı atıştırmalık gıda tasarımı
Design of protein snacks for sports nutrition
CELALETTİN DEĞERLİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Gıda MühendisliğiEge ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEDEF NEHİR EL
- Nitrit, glukono delta lakton ve askorbik asidin sucuğun bazı özellikleri üzerindeki etkisinin yanıt yüzeyi yöntemi ile modellenmesi
Response surface modelling for the effect of nitrite, glucono delta lactone and ascorbic acid on various characteristics of Turkish style fermented sausage
MUSTAFA TAHSİN YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2002
Gıda MühendisliğiYüzüncü Yıl ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. ÖMER ZORBA
- Dişeti çekilmelerinin tedavilerinde konsantre büyüme faktörü membran ile trombositten zengin fibrin membran etkisinin karşılaştırılmalı olarak incelenmesi
Comparative assessment of the effect of concantrated growth factors membrane and platelet rich fibrin membrane in gingival recession treatment
KAAN TAZEGÜL
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2017
Diş HekimliğiBülent Ecevit ÜniversitesiPeriodontoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. UMUT BALLI
- Polifenol, tanen ve sükroz katkısının yonca silajında proteoliz, yağ asidi kompozisyonu, silaj fermantasyonu ile süt yağ asidi bileşimi üzerine etkileri
Effects of polyphenol, tannin and sucrose addition on milk yield and fatty acid content, and proteolysis, fatty acid composition and fermentation of ensiled alfalfa
MEHMET SALİH KAÇMAZ