Design of proteolysis targeting chimeras (protacs) against HIV-1 Tat protein
HIV-1 Tat proteinine karşı proteoliz hedefleyen kimeraların tasarımı
- Tez No: 915584
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ONUR ALPTÜRK, DOÇ. DR. SEFER BADAY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Biyokimya, Biyofizik, Chemistry, Biochemistry, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü (HIV), bağışıklık sisteminin zayıflamasına neden olan ve tedavi edilmediğinde Edinsel Bağışıklık Yetmezliği Sendromu'na (AIDS) yol açan önemli bir virüs türüdür. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, bugüne kadar HIV enfeksiyonu nedeniyle 40,4 milyon kişi hayatını kaybetmiştir ve 39 milyon kişi HIV ile yaşamaktadır. Günümüzde tedavilerin gelişmesi ve HIV'nin yan etkilerini önlemek için etkili önlemlerin alınmasıyla birlikte HIV ile enfekte olan hastaların uzun ve sağlıklı bir yaşam sürmeleri PROTAC bazlı yeni ilaçlarla daha da mümkün hale gelmektedir. HIV Tat proteini, İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü (HIV-1) tarafından kodlanan bir proteindir. Bu protein, viral replikasyon sürecinde kritik bir rol oynar ve enfeksiyonun ilerlemesinde önemli bir faktör haline gelmektedir. Tat, virüsün hücre içinde replikasyonunu kolaylaştırarak viral gen ekspresyonunu düzenler. Ayrıca, bağışıklık sistemini atlatmaya ve enfeksiyonu yaymada virüse yardımcı olur. Tat proteini, enfekte hücrelerde bağışıklık yanıtını değiştirebilir ve enfeksiyonun kronikliğine olumsuz anlamda katkıda bulunabilir. Hastalık patojenezindeki çeşitli rolleri arasında en önemlisi vücudun virüse karşı bağışıklık yanıtının oluşumunu engelleme yeteneğidir. Bu sonuçlarla uyumlu olarak, Tat'a karşı anti-Tat yanıtı geliştiren hastalarda HIV patojenezinin daha yavaş ilerlediği gözlemlenmektedir. Bu nedenle, Tat önemli bir terapötik hedefi temsil eder. Ancak, Tat'e karşı inhibitörlerin tasarlanması, belirgin ikincil bir yapı eksikliği nedeniyle zorluklarla karşılaşır. Bu bağlamda, Tat için Proteoliz Hedefleyen Kimera'ların (PROTAC'ların) geliştirilmesini sunmaktayız. PROTAC'lar, hedef proteini seçici olarak ubikitin-proteazom sistemi aracılığıyla parçalayarak yeni ve etkili bir tedavi stratejisi sunar. Bu çalışmada, PyMOL Moleküler Grafik Sistemi (Sürüm 2.4.1) ortamında Tat'ı içeren çeşitli PROTAC kompleksleri, Tat'ın küçük molekül inhibitörü olarak bilinen didehidro-Kortistatin A (dCA), farklı sayıda etilen glikol ve hidrokarbon zinciri içeren bağlayıcı, lenalidomid ve lenalidomidin başlıca bağlanma hedefi olan E3 ligazı (PDB Kodu: 4TZ4) ile Schrödinger Maestro [Sürüm 2022-3] kullanılarak hazırlanan dosyalarla yapılan Desmond moleküler dinamik simülasyonları, Ulusal Yüksek Performanslı Bilgi İşlem Merkezi (UHeM) ortamında 1000 ns boyunca gerçekleştirildi. Böylece tasarlanan PROTAC'ların HIV-1 Tat proteinini parçalama kapasitelerini değerlendirmek için simülasyon sonuçları analiz edildi. Analiz sonuçları, en iyi MM/GBSA enerji değerine sahip Protac_4a'nın Tat'ı bozmada büyük potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Human Immunodeficiency Virus (HIV) is one of the vital virus types which results in weakness of the immune system and causes acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) when it is not treated. According to World Health Organization, until now 40.4 million people have died because of HIV infection and 39 million people live with HIV. Nowadays, it is more possible with PROTAC based novel drugs for HIV infected patients to live a long and healthy life since therapies develop, and effective precautions are taken to prevent side effects of HIV. The HIV Tat protein is a protein encoded by the Human Immunodeficiency Virus (HIV-1). This protein plays a critical role in the viral replication process and is a significant factor in the progression of the infection. Tat regulates viral gene expression, facilitating the replication of the virus within the cell. Additionally, it assists the virus in evading the immune system and spreading the infection. The Tat protein can alter the immune response in infected cells, potentially contributing to the chronicity of the infection. Among its various roles in disease pathogenesis, the most significant is its ability to impede the formation of the body's immune response to virus. In keeping with these results, it is observed that HIV pathogenesis is slower with patients who develop anti-Tat response. Thus, Tat represents a crucial therapeutic target. However, designing inhibitors against Tat presents a challenge due to its disordered nature lacking apparent secondary structure. In this regard, we propose the development of Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) for Tat. PROTACs offer a novel and effective treatment strategy by selectively degrading target proteins through the ubiquitin-proteasome system. In this study, various PROTAC complexes involving Tat (PDB ID: 1K5K), didehydro-Cortistatin A (dCA) known as Tat's small molecule inhibitor, linker containing different number of ethylene glycol and hydrocarbon chains, lenalidomide and E3 ligase (PDB ID: 4TZ4) which is the primary binding target of lenalidomide were constructed in the PyMOL Molecular Graphics System (Version 2.4.1) environment. Subsequently, Desmond's molecular dynamics simulations, whose files were prepared by using Schrödinger Maestro [Release 2022-3], were performed for 1000 ns on National Center for High Performance Computing (UHeM) environment. In conclusion, results were analyzed to assess the HIV-1 Tat protein degradation capacity of the designed PROTACs. Analysis results demonstrates that Protac_4a having the best desmond MM/GBSA energy value may have great potential to degrade Tat.
Benzer Tezler
- İzmir'de bazı yolların kapatılarak yaya bölgeleri oluşturma da kent peyzajını geliştirme açısından yeniden planlanması üzerinde araştırmalar
Başlık çevirisi yok
BAHAR TÜRKYILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Şehircilik ve Bölge PlanlamaEge ÜniversitesiŞehir ve Bölge Planlama Ana Bilim Dalı
- Ağızlık açma mekanizmalarının tasarımı
Başlık çevirisi yok
RECEP EREN
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiUludağ ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HALİL R. ALPAY
- Sonbahar sera yetiştiriciliğine uygun hıyar çeşit seçimi
Selecting a cucumber variety suitable for glasshouse production in Autumn
MESUT OKTAY
- İki katlı pamuk ipliklerinden dokunan kumaşlarda örgüye bağlı olarak maksimum atkı sıklığının değişimi üzerinde bir araştırma
Başlık çevirisi yok
MELTEM ASLI NARTER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNGÖR BAŞER
- Küçük Yamanlar tepesi örneğinde kent yakın çevresinde rekreasyon alanı düzenleme projesi
Başlık çevirisi yok
NİHAN BULGUN
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Şehircilik ve Bölge PlanlamaEge ÜniversitesiPeyzaj Mimarlığı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İLÇİN ASLANBOĞA