Geri Dön

THE PERSONALIZATION OF CLOPIDOGREL ANTIPLATELET THERAPY IN CORONARY ARTERY DISEASE PATIENTS USING PHARMACOMETABONOMICS, PHARMACOGENETICS AND PLATELETS FUNCTION TESTING

Farmakometabonomik, Farmakogenetik ve Trombosit Fonksiyon Testi Kullanılarak Koroner Arter Hastalarında Klopidogrel Antitrombotik Terapisinin Kişiye Özelleştirilmesi

  1. Tez No: 931364
  2. Yazar: ARWA MOHAMED AMIN MOSTAFA
  3. Danışmanlar: PROF. DR. YUEN KAH HAY, DOÇ. DR. BAHARUDİN IBRAHİM, YRD. DOÇ. DR. DZUL AZRİ MOHAMED NOOR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Kardiyoloji, Eczacılık ve Farmakoloji, Genetik, Cardiology, Pharmacy and Pharmacology, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Farmakogenetik, Pharmacogenetics
  7. Yıl: 2016
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Unıversıtı Saıns Malaysıa
  10. Enstitü: Yurtdışı Enstitü
  11. Ana Bilim Dalı: Klinik Eczacılık Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Klinik Eczacılık Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Klopidogrel, önemli bir antiplatelet ilacıdır. Klopidogrel tedavisi gören bazı hastalar, tedavi sırasında yüksek trombosit reaktivitesine (HTPR) bağlı kötü sonuçlarla karşılaşabilmektedir. Klopidogrel yanıtını tahmin etmek amacıyla CYP2C19 genotiplemesi önerilmiş olsa da, bu yöntem yanıtı tahmin etmek için yeterli olmayabilir. Nükleer manyetik rezonans (1H-NMR) spektroskopisiyle yapılan farmakometabonomik analizler, plazma ve idrarda yeni HTPR biyobelirteçlerini belirlemeye yardımcı olabilir. Bu çalışmanın birincil amacı, koroner arter hastalığı (KAH) hastalarında klopidogrel anti-trombosit tedavisinin kişiselleştirilmesi için farmakometabonomik, farmakogenetik ve trombosit fonksiyon testlerinin kullanımını değerlendirmektir. İkincil amaçlar arasında, CYP2C19 *2 ve *3 polimorfizmlerinin sıklığı ile klopidogrel HTPR sıklığının belirlenmesi yer almaktadır. Ayrıca, bu çalışma CYP2C19 polimorfizmleri ve diğer genetik olmayan faktörlerin klopidogrel yanıtı üzerindeki etkilerini incelemeyi amaçlamaktadır. Çalışmaya, girişimsel anjiyografik prosedür (IAP) planlanan 89 KAH hastası dahil edilmiştir ve bu hastalarda CYP2C19*2 ve 3 genotipleri belirlenmiştir. Bu hastalardan 71'ine 600 mg klopidogrel yüklemesi yapılmıştır. Farmakometabonomik analiz için hastalardan, yüklemeden önce ve yüklemeden 6 saat sonra kan ve idrar örnekleri alınmıştır. Yüklemeden 6 saat sonra, hastalar VerifyNow-P2Y12 kiti kullanılarak trombosit fonksiyon testi (PFT) açısından değerlendirilmiştir. Ayırıcı metabolitleri belirlemek için çok değişkenli analizler yapılmıştır. Çalışmaya alınan 89 hastadan 38'i (%42,7) ve 15'i (%16,9), sırasıyla CYP2C192 alelinin heterozigot (*1/*2) ve homozigot (*2/2) mutasyonlarını taşırken, altı hasta heterozigot CYP2C193 alelinin (*1/3) taşıyıcısıydı. PFT ile değerlendirilen 71 hastanın 27'si (%38) klopidogrel HTPR'den etkilenmişti. CYP2C192 homozigot mutasyonunun (*2/*2) ortalama P2Y12 reaksiyon ünitesi (PRU) değeri (232.73, SD: 33.100), vahşi tip (*1/*1) (178.17, SD: 68.224) ve heterozigot (*1/*2) (181.20, SD: 56.246) olan hastalardan anlamlı derecede yüksekti (p<0.05). Ancak, hem vahşi tip hem de heterozigot hastaların ortalama PRU değerleri arasında anlamlı bir fark gözlemlenmemiştir. Kontrollerle karşılaştırıldığında, ortalama PRU, kalsiyum kanal blokörleri (CCB) kullanan hastalarda anlamlı derecede yüksekti (213.83, SD: 60.92) (p<0.05), ancak tip 2 diabetes mellitus (DM) veya kronik böbrek hastalığı (CKD) olan hastalarda bu fark gözlemlenmemiştir. Sigara içen hastaların PRU değeri, sigara içmeyenler ve geçmişte sigara içmiş olanlara göre anlamlı derecede düşük bulunmuştur (165.16, SD: 48.76) (p<0.05). Vücut kitle indeksi (BMI) ile PRU değeri arasında anlamlı bir orta derecede pozitif korelasyon (r= 0.312, p=0.008) bulunmuşken, yaş ile PRU arasında anlamlı bir korelasyon gözlemlenmemiştir. Hemoglobin (Hb) ve hematokrit (Hct) düzeyleri ile hem PRU hem de BASE arasında anlamlı negatif korelasyonlar tespit edilmiştir (r-PRU / P değeri = Hb -0.421/0.0001, Hct -0.343/0.004 ve r-BASE / P değeri = Hb -0.477/0.0001, Hct -0.424/0.0001). Ancak, %Inh ile Hb ve Hct arasında anlamlı bir korelasyon bulunmamıştır. Doz öncesi plazma farmakometabonomik analizi, metilmalonik asit ve sn-glisero-3-fosfokolin gibi iki biyobelirtecin klopidogrel HTPR ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Doz sonrası plazmada, asetoasetik asit, klopidogrel HTPR'nin biyobelirteci olarak belirlenmiştir. İdrarda, N-fenilasetilglisin ve L-prolin doz öncesi biyobelirteçlerken, doz sonrası idrarda, biyobelirteçler arasında kolin, D-glikoz, kreatinin, kreatin, trimetil-amin-N-oksit (TMAO), glisin, trimetil-amin, fenil-asetik asit, betain, üre, metanol, taurin ve hippurik asit bulunmuştur. Bulgularımız, klopidogrel HTPR'nin genetik ve genetik olmayan faktörlerin bir arada etkilediği multifaktöriyel bir durum olduğunu göstermektedir. CYP2C19 polimorfizmi klopidogrel HTPR'ye katkıda bulunsa da, genotip belirlemesi tek başına tedaviyi kişiselleştirmek için yeterli olmayabilir. Farmakometabonomi, klopidogrel HTPR'nin yeni biyobelirteçlerini keşfetmekle kalmayıp, aynı zamanda bununla ilişkili diğer durumları da ortaya koymaktadır.

Özet (Çeviri)

Clopidogrel is a substantial antiplatelet drug. Some patients on clopidogrel treatment suffer from high on-treatment platelets reactivity (HTPR), which may lead to poor outcomes. Genotyping of CYP2C19 had been recommended to predict clopidogrel response. However, this might be insufficient to predict the response. Pharmacometbonomics analysis using nuclear magnetic resonance (1H-NMR) spectroscopy can help identify novel HTPR biomarkers in plasma and urine. The primary aim of this project was to evaluate the use of pharmacometabonomics, pharmacogenetics, and platelets function testing for the personalization of clopidogrel anti-platelet therapy in coronary artery disease patients. Secondary objectives included determining the frequency of CYP2C19 *2 and *3 polymorphisms and the frequency of clopidogrel HTPR. Moreover, this study aimed to evaluate the effect of CYP2C19 polymorphisms and other non-genetic factors on clopidogrel response. 89 CAD patients planned for interventional angiographic procedure (IAP) were recruited and genotyped for CYP2C19*2 and *3. Out of those, 71 patients were loaded with clopidogrel 600 mg. Blood and urine samples were collected from patients before loading and 6 hours after loading for the pharmacometabonomics analysis. Patients were assessed for platelets function testing (PFT) using the VerifyNow-P2Y12 kit at 6 hours after loading. Multivariate analysis was used to find the discriminating metabolites. Out of the 89 recruited patients, 38 (42.7%) and 15 (16.9%) were carriers of heterozygous (*1/*2) and homozygous mutations (*2/*2) of the CYP2C19*2 allele, respectively. Six patients were carriers of heterozygous CYP2C19*3 allele (*1/*3). Out of the 71 PFT assessed patients, 27 (38%) patients were suffering from clopidogrel HTPR. The mean P2Y12 reaction unit (PRU) value of the CYP2C19*2 homozygous mutation (*2/*2) (232.73, SD: 33.100) was significantly higher than patients with the wild type (*1/*1) (178.17, 68.224) and the heterozygous (*1/*2) (181.20, SD: 56.246) (p<0.05). However, the mean PRU values of both wild type (*1/*1) and heterozygous (*1/*2) were not significantly different. When compared to their controls, the mean PRU was significantly higher (213.83, SD: 60.92) in patients on CCB (p<0.05) but not in type 2 DM or CKD. Smokers had significantly lower PRU value compared to non-smokers and past smokers (165.16, SD: 48.76) (p<0.05). The BMI had significant medium positive correlation with the PRU value (r= 0.312, P=0.008) but the age was not significantly correlated with the PRU. A negative correlation between haemoglobin (Hb) and Haematocrit (Hct), and both the PRU and BASE, was significant (r-PRU / P value= Hb -0.421/0.0001, Hct -0.343/0.004 & r-BASE / P value= Hb -0.477/0.0001, Hct -0.424/0.0001). However, no significant correlations were indicated between the %Inh and Hb and Hct. Pre-dose plasma pharmacometabonomics analysis revealed that two biomarkers, the methylmalonic acid and the sn-glycero-3-phosphocholine, were associated with clopidogrel HTPR. In post-dose plasma, acetoacetic acid was the biomarker of clopidogrel HTPR. In urine, the N-phenylacetylglycine and L-Proline were the pre-dose biomarkers. In post-dose urine, the biomarkers were choline, D-glucose, creatinine, creatine, trimethyl-amine-N-oxide (TMAO), glycine, trimethyl-amine, phenyl-acetic acid, betaine, urea, methanol, taurine and hippuric acid. Our findings indicated that clopidogrel HTPR is multifactorial with genetic and non-genetic factors contributing to it. Although CYP2C19 polymorphism is contributing to clopidogrel HTPR, genotyping alone is insufficient to tailor therapy. Pharmacometabonomics did not only discovered novel biomarkers of clopidogrel HTPR but also revealed conditions associated with it.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    395252

    The impact of personalization on the lexical competence acquisition

    Kişiselleştirmenin sözcüksel yeterlilik edinimi üzerine etkisi

    BEGÜM GÖKNİL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Eğitim ve ÖğretimDokuz Eylül Üniversitesi

    İngilizce Öğretmenliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FERYAL ÇUBUKÇU

  2. Tez No

    657470

    The effect of trust and personalization in programmatic advertising on consumers' purchase intention

    Programatik reklamcılıkta güven ve kişiselleştirmenin tüketicilerin satın alma niyetine etkisi

    BURÇİN SÜRÜCÜ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    İşletmeAfyon Kocatepe Üniversitesi

    İşletme Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ HALE FULYA YÜKSEL

  3. Tez No

    1581

    The Problem of personalization in Robert Lowell's later poetry

    Başlık çevirisi yok

    ATİLLA SİLKÜ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1987

    İngiliz Dili ve EdebiyatıEge Üniversitesi

    Batı Dilleri ve Edebiyatları Ana Bilim Dalı

    DOÇ.DR. SEÇKİN ERGİN

  4. Tez No

    655848

    Applying the personalization principle of multimedia learning theory in second language listening classes

    Çoklu ortamla öğrenme kuramının kişiselleştirme ilkesinin ikinci yabancı dilde dinleme becerileri derslerinde uygulanması

    CEREN YEŞİLDAĞ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Eğitim ve ÖğretimBahçeşehir Üniversitesi

    Eğitim Teknolojileri Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ OLGUN SADIK

  5. Tez No

    901851

    Exploring the impact of the personalization principle in multimedia learning: Instructional videos for very young EFL learners' vocabulary acquisition

    Kişiselleştirme ilkesinin multimedya öğrenmedeki etkilerinin eğitici videolar ile İngilizce kelime kazanımı için incelenmesi

    DUYGU AYDOĞANLI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Eğitim ve ÖğretimBahçeşehir Üniversitesi

    Eğitim Teknolojileri Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ AYŞEGÜL LİMAN KABAN

Geri Dön