Kritik yenidoğan hastalarda rutin izlemde yapılan terapötik ilaç izleminin model bilgili izlem ile değerlendirilmesi
Evaluation of therapeutic drug monitoring in routine clinical practice using a model-informed approach in critically ill neonates
- Tez No: 983023
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NADİR YALÇIN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Eczacılık, Farmakokinetik, Farmasötik hizmetler, Pharmacy, Pharmacokinetics, Pharmaceutical services
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Klinik Eczacılık Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Klinik Eczacılık Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kritik yenidoğan hastalarda, özellikle preterm bebeklerde organ gelişiminin devam etmesi, diğer hastalıklar, eşzamanlı ilaç kullanımı, çeşitli tedavi yaklaşımları nedeniyle ilaç farmakokinetiği değişkenlik gösterir ve bu durum optimal antimikrobiyal maruziyete ulaşmayı zorlaştırmaktadır. Bu prospektif karşılaştırmalı çalışmada, 15 Eylül 2024-15 Temmuz 2025 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi'nde vankomisin, amikasin veya flukonazol tedavisi almış ve tedavi süresince sorumlu hekim tarafından rutin ilaç kan düzeyi takibi yapılmış hastalar incelenmiştir. Çalışmanın amacı, farmakokinetik model bazlı bir Bayesian veritabanı (InsightRx®) aracılığıyla ilaç kan düzeylerinin tahmin edilmesi ve bu tahminlerin ölçülen düzeylerle karşılaştırılarak model bilgili hassas dozlama (MIPD) yaklaşımının klinik uygulanabilirliğinin değerlendirilmesidir. Hastalar, standart doz uygulanan gözlem grubu ve model tabanlı Bayesian doz optimizasyonu yapılan müdahale grubu olmak üzere iki grupta incelenmiştir. Tahmin edilen ve ölçülen ilaç düzeyleri farmakokinetik parametreler (AUC/MIC, Cmax/MIC, klirens) temelinde karşılaştırılmış; klinik değerlendirmede C-reaktif protein [CRP], prokalsitonin, böbrek fonksiyon göstergesi olan serum kreatinin (SCr) ve akut böbrek hasarı (AKI), işitme testi, yatış süresi ve Perinatal Uzantılı Neonatal Akut Fizyoloji Skoru-II (SNAPPE-II) skoru (hastalık şiddeti ve mortalite riski göstergesi) kullanılmıştır. Çalışmanın birincil çıktıları, MIPD yaklaşımının ilaç kan düzeylerini tahmin etme doğruluğu, hedef terapötik aralığa ulaşma başarısı ve farmakokinetik parametreler üzerindeki etkisini değerlendirmektir. İkincil çıktılar ise iki grup arasında tedavi süresi, hastane yatış süresi, mortalite, ototoksisite (işitme testi), nefrotoksisite (∆SCr, AKI insidansı), biyobelirteçlerdeki değişim (∆CRP, ∆Prokalsitonin), antibiyotik direnç profili ve SNAPPE-II parametrelerinin karşılaştırılması ve sıvı dengesinin genel örneklemde klirense etkisini incelemektir. Vankomisin için tahmin ve ölçüm düzeyleri arasında güçlü bir korelasyon (rho=0,803, p<0,001) saptanmış, MIPD'nin yüksek doğrulukla öngörü sağladığı belirlenmiştir. Amikasin için genel örneklemde zayıf ancak anlamlı bir ilişki saptanmıştır (rho=0,283, p=0,040). Hata ölçüleri değerlendirildiğinde, modelin tahmin doğruluğunun gözlem grubuna kıyasla daha yüksek, tahmin yanlılığının daha düşük olduğu görülmüştür. Çalışmada sıvı alımı arttıkça ilaç klirensinin arttığı, kreatinin düzeyindeki artışın ise klirensi azaltma eğiliminde olduğu saptanmıştır. Farmakodinamik hedefler AUC/MIC ve Cmax/MIC oranları açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamış olsa da müdahale (MIPD) grubunda terapötik düzeye ulaşan hasta sayısı daha yüksek bulunmuştur. Antibiyotik direnç profilleri incelendiğinde yalnızca gentamisin direnci açısından anlamlı fark gözlenmiştir (p=0,022). Mortalite, ototoksisite ve akut böbrek hasarı oranları yönünden gruplar arasında anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). ∆SNAPPE-II değerinin müdahale grubunda anlamlı olarak daha düşük olması (p=0,040), bu gruptaki hastaların klinik durumlarının daha stabil olduğunu düşündürmektedir. Takip süresi/yatış süresi oranı da iki grup arasında anlamlı fark göstermiş (p=0,043) ve bu durum, MIPD grubunda antibiyotik tedavisinin daha etkili olabileceğini göstermektedir. Sonuç olarak MIPD'nin yenidoğanlarda klinik sonuçları iyileştirme potansiyelinin daha güçlü biçimde ortaya konabilmesi için daha geniş popülasyonlarda yapılacak çok merkezli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Özet (Çeviri)
In critically ill neonates, especially preterm infants, the pharmacokinetics of drugs are highly variable due to ongoing organ maturation, comorbidities, concomitant medications and different therapeutic approaches. This variability makes it challenging to achieve optimal antimicrobial exposure. In this prospective comparative study, patients who received vancomycin, amikacin, or fluconazole therapy and underwent routine therapeutic drug monitoring at the discretion of the responsible clinician between September 15, 2024, and July 15, 2025, in the Neonatal Intensive Care Unit of Hacettepe University Ihsan Dogramaci Children's Hospital were evaluated. The aim of this study was to estimate serum drug concentrations using a pharmacokinetic model-based Bayesian platform (InsightRx®) and to compare these estimates with measured concentrations in order to assess the clinical applicability of the model-informed precision dosing (MIPD) approach. Patients were divided into two groups: the control group, which received standard dosing, and the intervention group, in which Bayesian dose optimization was applied. Predicted and measured drug concentrations were compared based on pharmacokinetic parameters (AUC/MIC, Cmax/MIC, clearance). Clinical evaluation included C-reactive protein (CRP), procalcitonin, serum creatinine (SCr) as a renal function marker, and the Score for Neonatal Acute Physiology Perinatal Extension II (SNAPPE-II) as an indicator of disease severity and mortality risk. The primary outcomes were the accuracy of MIPD in predicting drug concentrations, achievement of target therapeutic ranges, and its impact on pharmacokinetic parameters. The secondary outcomes are to compare, between the two groups, the treatment duration, length of hospital stay, mortality, ototoxicity (hearing test), nephrotoxicity (∆SCr, incidence of AKI), changes in biomarkers (∆CRP, ∆Procalcitonin), antibiotic resistance profile, and SNAPPE-II parameters, as well as to evaluate the effect of fluid balance on clearance in the overall population. A strong correlation was observed between predicted and measured vancomycin concentrations (Spearman's rho=0.803, p<0.001), indicating high predictive accuracy of the MIPD model. For amikacin, a weak but significant correlation was found (Spearman's rho=0.283, p=0.040). Evaluation of error metrics indicated higher prediction accuracy and lower bias in the intervention group compared to the observation group. The study found that increased fluid intake was associated with higher drug clearance, while elevated creatinine levels led to reduced clearance. Although no statistically significant difference was observed between the groups in terms of pharmacodynamic treatment targets (AUC/MIC and Cmax/MIC ratios), a higher proportion of patients in the MIPD group achieved therapeutic levels. Among antibiotic resistance profiles, only gentamicin resistance showed a significant difference (p=0.022). There were no significant differences in mortality, ototoxicity, or acute kidney injury rates between groups (p>0.05). The significantly lower ∆SNAPPE-II values in the MIPD group (p=0.040) suggested greater clinical stability in this group. The ratio of follow-up duration to hospitalization duration also differed significantly between groups (p=0.043), indicating potentially more effective antibiotic therapy in the MIPD group. In conclusion, although the findings support the potential of MIPD to improve clinical outcomes in neonates, multicenter studies with larger populations are needed to demonstrate its clinical benefits more clearly.
Benzer Tezler
- Yenidoğan ünitesi hastalarında intraabdominal basınç ölçümü değerlendirilmesi
İntra-abdominal measurement and evaluation of patients in neonatal unit
DENİZ PARLAKGÜMÜŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıÇukurova ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEJAT NARLI
- Yenidoğan sepsisinin erken tanısında ve prognozun tayininde bir belirteç olarak prokalsitonin
Başlık çevirisi yok
AYSUN ENÇ SARIKÇIOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2001
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıÇukurova ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF.DR. NECMİ AKSARAY
- Spinal anestezi ile seksiyo operasyonu olan gebelerin maternal serebral oksijenizasyonu ve transabdominal fetal oksijenizasyonunun, yenidoğan apgar skoru ve serebral oksijenizasyonu ile ilişkisi
Maternal cerebral oxygenization and transabdominal fetal oxygenization of pregnances with sexio operation under spinal anesthesia relationship with apgar score and cerebral oxygenization in the newborns
SÜLEYMAN ÖZKAHRAMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Anestezi ve ReanimasyonSağlık Bilimleri ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE SURHAN ÇINAR
- Genetik nedenli olduğu düşünülen ve ağır hastalık bulguları gösteren yenidoğanlarda hızlı tüm ekzom dizilemenin tanıdaki yeri
Role of rapid whole exome sequencing in critically ill newbornswith a preliminary diagnosis of genetic syndrome
DURDUGÜL AYYILDIZ EMECEN
Doktora
Türkçe
2025
GenetikEge ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TAHİR ATİK
- Çocuk yoğun bakım ünitesi'nde sepsis tanısı ile izlenen hastalarda CRP, prokalsitonin, interlökin-6 ve pentraksin-3 düzeylerinin tanısal değeri ve prognoz üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of CRP, procalcitonin, interleukin-6, and pentraxin-3 levels on the diagnostic value and prognosis in patients followed in A child intensive care unit with sepsis diagnosis
BATUHAN PALALIOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEHER ERDOĞAN