Synthesis, characterization, and investigation of antiproliferative activities of schiff bases containing substituted imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole and dopamine groups, and their fe(III) complexes
Sübstıtüe imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol ve dopamin gruplarını içeren schiff bazlarının ve bunların FE(III) komplekslerinin sentezi, karakterizasyonu ve anti-proliferatif aktivitelerinin incelenmesi
- Tez No: 989726
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞABAN UYSAL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Karabük Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu çalışmada, Glioblastomanın (GBM) agresif ve oldukça dirençli doğası, yeni terapötik ajanların sürekli araştırılmasını zorunlu kılmaktadır. Bu araştırma, farmakolojik olarak önemli imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol iskeletini biyoaktif dopamin grubu ile birleştirerek ve bunu bir Fe(III) metal merkezi ile kompleksleşerek, potansiyel çift etkili kanser baskılanması hedefleyen yeni bir Metalo-terapötik sınıfının sentezine odaklanmıştır. Bu çalışmada, 15 yeni Schiff bazı ligandı (ligand L1-ligand L15) ve bunlara karşılık gelen Fe(III) kompleksleri (kompleks C1-kompleks C15) başarıyla sentezlenmiş ve karakterize edilmiştir. Sentez, kontrollü beş aşamalı bir yol ile gerçekleştirilmiştir. İlk olarak, sübstitüe fenilasetik asit türevlerinin tiyosemikarbazit ile reaksiyonundan beş adet 2-sübstitüe-5-amino-1,3,4-tiyadiazol bileşikleri elde edildi. İlk basamakta elde edilen bileşiklerin üç farklı sübstitüe fenasil bromür ile reaksiyonuyla siklize edilerek imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol halkası meydana getirilmiştir. Anahtar fonksiyonelleştirme aşaması, çekirdeğin C-5 pozisyonuna aldehit grubu eklemek için Vilsmeier-Haack reaktifinin kullanılmasını içermiştir. Schiff bazı ligandları, bu aldehit taşıyan imidazotiyadiazol türevlerinin dopamin ile kondenzasyon reaksiyonu yoluyla elde edilmiştir. Son Fe(III) kompleksleri ise, Literatüre göre sentezlenen Sandviç tipi [(FeSalen)2O] kompleksi ile ligandların etanol ortamındaki reaksiyonundan sentezlenmiştir. Hedeflenen 30 bileşiğin tamamı, FTIR, 1H NMR,13C NMR, Kütle Spektrometrisi (MS) ve elementel analiz dahil olmak üzere çeşitli spektroskopik teknikler kullanılarak titizlikle analiz edilmiş ve yapıları doğrulanmıştır. Bazı komplekslerin termal stabilitesi de termogravimetrik analiz (TGA) ile değerlendirilmiştir. Gözlemlenen sitotoksisiteyi moleküler düzeyde rasyonelleştirmek için, tüm bileşik kütüphanesi için DRD2 reseptörüne (PDB ID: 6CM) karşı in silico moleküler kenetleme (Docking) çalışmaları yapılmıştır. Ligand ve komplekslerden oluşan tüm kütüphanenin sitotoksik etkisi, yerleşik ilaçlar Dopamin ve Gemcitabine referans alınarak U87 insan glioblastoma hücreleri üzerinde MTT testi kullanılarak araştırılmıştır. MTT testi, bileşiklerin önemli anti-proliferatif aktiviteye sahip olduğunu ortaya koymuştur. Ligand L13 (IC50 = 3.09 µM), Dopamin (2.70 µM) ile karşılaştırılabilir etkinliğe sahip en güçlü sentetik ajan olarak tanımlanmıştır. Tüm kütüphane genelinde Yapı-Aktivite İlişkisi (SAR) analizi, metal kompleksleşmesinin bağlama bağlı bir rol oynadığını göstermiştir: kompleks C12 (3.31 µM) ligandına göre daha yüksek etkinlik gösterirken, tersi durum oldukça aktif olan ligand L13 için geçerli olmuş ve kompleksleşme ile aktivite kaybı gözlenmiştir. Kenetleme sonuçları, kompleksleşmenin sadece ortaya çıkan geometrinin bileşiği hedef bölge içinde uygun şekilde sabitlemesi durumunda bağlanmayı iyileştirdiğini öne sürerek bu seçici artış için mekanistik bir temel sağlamıştır. Bu bulgular, gelecekteki analog geliştirmeleri için önemli bir SAR kılavuzu oluşturmakta ve bu iskeletin GBM tedavisi için umut verici bir öncü bileşik olduğunu doğrulamaktadır.
Özet (Çeviri)
In this study, the aggressive and highly resistant nature of Glioblastoma (GBM) necessitates the continuous search for new therapeutic agents. This research focuses on the synthesis of a new class of Metallo-therapeutics aimed at potential dual-action cancer suppression by combining the pharmacologically important imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole scaffold with a bioactive dopamine moiety and complexing it with an Fe(III) metal center. In this study, 15 new Schiff base ligands (Ligand L1-Ligand L15) and their corresponding Fe(III) complexes (Complex C1-Complex C15) were successfully synthesized and characterized. The synthesis was carried out through a controlled five-step route. Firstly, five 2-substituted-5-amino-1,3,4-thiadiazole compounds were obtained from the reaction of substituted phenylacetic acid derivatives with thiosemicarbazide. The compounds obtained in the first step were cyclized with three different substituted phenacyl bromides to form the imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole ring. The key functionalization step involved the use of the Vilsmeier–Haack reagent to introduce an aldehyde group at the C-5 position of the core. The Schiff base ligands were obtained through condensation of these aldehyde-bearing imidazothiadiazole derivatives with dopamine. The final Fe(III) complexes were synthesized by reacting the ligands with the sandwich-type [(FeSalen)₂O] complex, prepared according to the literature, in an ethanol medium. All 30 target compounds were rigorously analyzed and their structures confirmed using various spectroscopic techniques, including FTIR, ¹H NMR, ¹³C NMR, Mass Spectrometry (MS), and elemental analysis. The thermal stability of some complexes was also evaluated by thermogravimetric analysis (TGA). To rationalize the observed cytotoxicity at the molecular level, in-silico molecular docking studies were performed for the entire compound library against the DRD2 receptor (PDB ID: 6CM). The cytotoxic effects of the whole library of ligands and complexes were investigated using the MTT assay on U87 human glioblastoma cells, with Dopamine and Gemcitabine used as reference drugs. The MTT assay revealed that the compounds possess significant anti-proliferative activity. ligand L13 (IC₅₀ = 3.09 µM) was identified as the most potent synthetic agent, showing efficacy comparable to Dopamine (2.70 µM). Structure Activity Relationship (SAR) analysis across the entire library showed that metal complexation plays a context-dependent role: while complex C12 (3.31 µM) exhibited higher activity than its ligand, the opposite was true for the highly active ligand L13, which showed a loss of activity upon complexation. Docking results provided a mechanistic basis for this selective enhancement by suggesting that complexation improves binding only when the resulting geometry allows the compound to fit appropriately within the target site. These findings provide an important SAR guide for future analogue development and validate this scaffold as a promising lead compound for GBM therapy.
Benzer Tezler
- Schiff bazı içeren yeni porfirin ligandları ve geçiş metal komplekslerinin sentezi, karakterizasyonu, elektrokimyasal ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, characterization and investigation of electrochemical and anticancer activities of the new porphyrin ligands containing schiff base and their metal complexes
SİNAN VARDI
Doktora
Türkçe
2017
KimyaKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜSEYİN KÖKSAL
- Yeni N-fenilbenzen-1,2-diamin ligandlarının sentezi, karakterizasyonu ve sitotoksik etkilerinin farklı kanser hücre hatlarına karşı araştırılması
Synthesis, characterization and investigation of cytotoxic effects of novel N-phenylbenzene-1,2-diamine ligands against different cancer cell lines
İREM BAYAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Eczacılık ve FarmakolojiSüleyman Demirel Üniversitesiİlaç Araştırma ve Geliştirme Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SENEM AKKOÇ
- Piridin türevi içeren bazı geçiş metal komplekslerinin sentezi, elektronik yapı hesaplamaları ve α-glukozidaz inhibisyonları
Synthesis, electronic structure calculations, and α-glucosidase inhibitions of some transition metal complexes containing pyridine derivatives
ÖZGEN ÖZGE
Doktora
Türkçe
2025
Fizik ve Fizik MühendisliğiSakarya ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DAVUT AVCI
- Yeni imin bileşikleri ile bunların bazı metal komplekslerinin sentezi, karakterizasyonu ve farklı kanser hücre hatları üzerindeki antiproliferatif aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, characterization and investigation of antiproliferative activities on different cancer cell lines of new imine compounds and some of their metal complexes
KADİR MERKİT
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Eczacılık ve FarmakolojiErzincan Binali Yıldırım ÜniversitesiFarmasötik Bilimler Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜMEYRA TUNA YILDIRIM
DOÇ. DR. AHMET ALTAY
- Yeni azometin bileşiklerinin sentezi, karakterizasyonu ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, characterization and investigation of biological activities of new azomethine compounds
AYŞEGÜL ŞANLI
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Eczacılık ve FarmakolojiErzincan Binali Yıldırım ÜniversitesiFarmasötik Bilimler Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜMEYRA TUNA YILDIRIM
PROF. DR. CÜNEYT TÜRKEŞ