Yenı̇ hı̇drazı̇tlerı̇n çeşı̇tlı̇ enzı̇m aktı̇vı̇telerı̇ üzerı̇ndekı̇ etkı̇sı̇nı̇n in vı̇tro ve in sı̇lı̇ko yaklaşımlarla değerlendı̇rı̇lmesı̇
Evaluating the impact of novel hydrazides on various enzyme activities via in vitro and in silico approaches
- Tez No: 991137
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞEVKİ ADEM
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Kimya, Biochemistry, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Biyokimyasal analiz, Biyokimyasal olaylar, İnhibisyon, Biochemical analysis, Biochemical phenomena, Inhibition
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Çankırı Karatekin Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu çalışma bazı enzimlerin inhibisyonunu araştırmaktadır. Metabolizma ve nörotransmisyon gibi biyokimyasal süreçler, biyolojik katalizörler olan enzimlere dayanır. Asetilkolinesteraz (AChE), bütirilkolinesteraz (BChE), α-amilaz ve α-glukozidaz gibi enzimlerin anormal düzenlenmesi diyabet ve Alzheimer gibi durumlarla bağlantılıdır. Bu enzimlerin inhibisyonu yoluyla nörodejeneratif ve metabolik hastalıkların tedavisi için umut vardır. Bu çalışmanın amacı, moleküler kenetlenme simülasyonları kullanarak bu enzimlerin bağlanma süreçlerini araştırmak ve yeni sentezlenen on üç hidrazit bileşiğinin inhibitör etkilerini değerlendirmektir. Kimyasallar dimetil sülfoksit (DMSO) içinde çözülmüş ve ardından enzimatik testler kullanılarak inhibitör dozları (IC₅₀) açısından test edilmiştir. Protein Data Bank enzim yapıları (4EY7, 4BDS, 4W93 ve 5NN4) aktif bölgelerdeki etkileşimleri incelemek için moleküler yerleştirme deneylerinde kullanılmıştır. Ayrıca, farmakokinetik özellikleri değerlendirmek için SwissADME kullanılmıştır. İncelenen maddeler arasında inhibitör güç açısından belirgin farklılıklar görülmüştür. Bileşik 12, AChE için en yüksek bağlanma afinitesine sahip olup, önemli inhibitör potansiyeli IC₅₀ değeri ve -191.597 MolDock skoru ile gösterilmiştir. BChE ile ilişkili olarak, benzer modeller görülmüş; bileşik 12, -174.874 MolDock skoru ile en yüksek bağlanma afinitesine sahip olmuştur. IC₅₀ değerleri sırasıyla 52.116 µM ve 96.270 µM olan 9 ve 12 numaralı bileşikler, α-amilaz ve α-glukozidazın önemli ölçüde inhibisyonunu göstererek diyabet tedavisinde terapötik ajanlar olarak kullanılabileceklerini göstermiştir. Enzim-ligand komplekslerini stabilize eden hidrojen bağı, π-π kümelenmesi, π-sülfür temasları ve van der Waals kuvvetleri gibi önemli etkileşimler moleküler yerleştirme ile gün ışığına çıkarılmıştır. π-π ve π-sülfür grupları arasındaki etkileşimler, enzimdeki aromatik kalıntılarla avantajlı kümelenme konfigürasyonları üretmiş ve bu da özellikle aromatik halkalar içeren bileşikler için fayda sağlamıştır. Örnek olarak, hem AChE hem de BChE'de, bileşik 12 TRP A:86 ile sağlam π-kükürt bağlantıları kurmuştur. Ayrıca, α-amilaz ve α-glukozidaz, Pi-Sigma ve geleneksel hidrojen bağları, güçlü aromatik temaslar ve minimum sterik çatışmalar dahil olmak üzere benzersiz etkileşimlerine atfedilebilecek 9 ve 12 bileşikleri için cesaret verici bağlanma modelleri göstermiştir. SwissADME kullanılarak yapılan farmakokinetik profilleme, lipofiliklik (LIPO), çözünürlük (INSOLU) ve doygunluk (SATU) dahil olmak üzere biyoyararlanımı ve ilaca benzerliği etkileyen önemli fizikokimyasal özellikleri ortaya çıkarmıştır. Bileşiklerin çoğunluğu tarafından optimum aralıklar korunmuştur; ancak, lipofiliklik ve çözünürlük açısından normdan sapan birkaç molekül için yapısal optimizasyon gerekmiştir. Bileşik 9 ve 12'nin umut verici farmakokinetik özellikleri, gelecekteki araştırma ve geliştirme için umut verici öncü bileşikler olarak statülerine güven vermektedir. Bu araştırmada umut vaat eden enzim inhibitörleri, metabolik ve nörolojik bozuklukların tedavisinde terapötik kullanımlara sahip olabilir. Terapötik gelişim için molekülleri optimize etmek amacıyla, sonuçlar yapı tabanlı tasarımın önemini vurgulamaktadır. Bu bileşiklerin klinik kullanıma daha uygun hale getirilmesi için daha fazla deneysel doğrulamaya ihtiyaç vardır. Amaç, hidrojen bağını ve hidrofobik etkileşimleri değiştirecek şekilde kimyasal olarak modifiye ederek seçiciliklerini ve güçlerini iyileştirmek olmalıdır.
Özet (Çeviri)
This study investigates the inhibition of some enzymes. Biochemical processes such as metabolism and neurotransmission rely on enzymes, which are biological catalysts. The abnormal regulation of enzymes, including acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE), α-amylase, and α-glucosidase, is linked to conditions such as diabetes and Alzheimer's. There is hope for the treatment of neurodegenerative and metabolic diseases through inhibition of these enzymes. The objective of this work was to investigate the binding processes of these enzymes using molecular docking simulations and to assess the inhibitory effects of thirteen freshly synthesized hydrazide compounds. The chemicals were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and then tested for inhibitory doses (IC₅₀) using enzymatic tests. Protein Data Bank enzyme structures (4EY7, 4BDS, 4W93, and 5NN4) were used in molecular docking experiments to examine interactions inside the active sites. Additionally, SwissADME was used to evaluate pharmacokinetic characteristics. There were noticeable differences in inhibitory potency among the substances that were examined. Compound 12 had the highest binding affinity for AChE, and its considerable inhibitory potential was shown by its IC₅₀ value and MolDock score of -191.597. When it related to BChE, we saw similar patterns; compound 12 had the greatest binding affinity, with a MolDock score of -174.874. Compounds 9 and 12, which had IC₅₀ values of 52.116 µM and 96.270 µM, respectively, showed a significant inhibition of α-amylase and α-glucosidase, indicating that they might be used as therapeutic agents to treat diabetes. Important interactions that stabilize enzyme-ligand complexes were brought to light by molecular docking, such as hydrogen bonding, π-π stacking, π-sulfur contacts, and van der Waals forces. Interactions between π-π and π-sulfur groups produced advantageous stacking configurations with aromatic residues in the enzyme, which was particularly beneficial for compounds containing aromatic rings. As an example, in both AChE and BChE, compound 12 established robust π-sulfur connections with TRP A:86. Furthermore, α-amylase and α-glucosidase showed encouraging binding patterns for compounds 9 and 12, which may be attributed to their unique interactions, including Pi-Sigma and conventional hydrogen bonds, strong aromatic contacts, and minimal steric conflicts. Pharmacokinetic profiling using SwissADME revealed important physicochemical features that impact bioavailability and drug-likeness, including lipophilicity (LIPO), solubility (INSOLU), and saturation (SATU). Optimal ranges were maintained by the majority of compounds; however, structural optimization was necessary for a few molecules that deviated from the norm in terms of lipophilicity and solubility. The promising pharmacokinetic characteristics of compounds 9 and 12 lend credence to their status as promising lead compounds for future research and development. Enzyme inhibitors that showed promise in this investigation may have therapeutic uses in the treatment of metabolic and neurological disorders. In order to optimize molecules for therapeutic development, the results highlight the significance of structure-based design. To make these compounds more suitable for clinical usage, more experimental validation is needed. The goal should be to improve their selectivity and potency by modifying them chemically in a way that changes hydrogen bonding and hydrophobic interactions.
Benzer Tezler
- Bazı yeni tiyosemikarbazitler ve bunlardan türetilen 1,3,4-tiyadiazollerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, characterization and biological activity studies on some new thiosemicarbazides and their derivatives as 1,3,4-thiadiazoles
SEVDA TÜRK
Doktora
Türkçe
2019
KimyaMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEVGİ KARAKUŞ
- Sübstitüe hidrazit-hidrazon türevlerinin sentezi ve kolinesteraz enzim inhibisyon aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of substituted hydrazide-hydrazone derivatives and investigation of their cholinesterase enzyme inhibition activities
ZELİHA AŞKIN
- Mikrodalga yöntemi ile Flurbiprofen'den hareketle yeni hidrazit-hidrazonların sentezi ve biyolojik etkileri
Microwave assisted synthesis and biological effects of novel hydrazide-hydrazones starting from Flurbiprofen
SEVİL AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. Ş. GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
- Bazı yeni kinolon türevi bileşiklerin sentezi ve antimikrobial özelliklerinin incelenmesi
Synthesis of some new quinolone hybrid compounds and evaluation of the antimicrobial activities
IMANE AZAFAD
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
KimyaKaradeniz Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET DEMİRBAŞ
- Çeşitli karboksilik asit hidrazit- kumarin hibrit bileşiklerinin sentezlenmesi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis and identification of coumarin-carboxylic acid hydrazide hybrid compounds
OZAN TAPANYİĞİT