Increasing chemosensitivity of chronic myeloid leukemia cells to dasatinib by targeting bioactive sphingolipids
Bioaktif sfingolipidlerin hedeflenmesi ile kronik myeloid lösemi hücrelerinin dasatinib duyarlılıklarının arttırılması
- Tez No: 266636
- Danışmanlar: DOÇ. DR. YUSUF BARAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Neoplazmlar, Neoplasms
- Yıl: 2010
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kronik miyeloid lösemi (KML) 9. ve 22. kromozomlar arasında gerçekleşen karşılıklı translokasyon sonucu oluşan hematolojik bir kanserdir. KML tedavisinde kullanılan başlıca ilaçlar BCR/ABL tirozin kinaz inhibitörleridir. Dasatinib, KML tedavisinde kullanılan BCR/ABL ve SFK kinaz inhibitörüdür. Seramidler biyoaktif sfingolipid olup farklılaşma, yaşlanma, proliferasyon, ve apoptoz gibi birçok önemli biyolojik olayda merkezi roller üstlenmektedir. Bu çalışmada hücre içi seramid sentezinin ve birikiminin biyokimyasal yollarla arttırılması ile seramid-dasatinib kombinasyonunun K562 ve MEG?01 KML hücreleri üzerine olası sinerjistik etkileri incelenmiştir.Dasatinibin yalnız ve C:8 seramid veya apoptotik seramidi antiapoptotik glukozil seramide dönüştüren glukozil seramid sentaz (GSS) enzim inhibitörü PDMP veya apoptotik seramidi antiapoptotik sfingozin-1-fosfata dönüştüren sfingozin kinaz-1 (SK-1) enzim inhibitörü ile kombinasyonunun sitotoksik etkileri, kaspaz-3 enzim aktivitesi ve mitokondri zar potansiyelindeki değişimler gösterilmiştir. Programlı hücre ölümlerini en önemli belirteçlerinden olan mitokondri zar potansiyelindeki azalış ve kaspaz-3 enzim aktivitesindeki artışlar da seramid metabolizmasının hücre içi seramid birikimini arttıracak yönde hedeflenmesinin dasatinibin apoptotik etkisini önemli ölçüde arttırdığını göstermiştir. Dasatinibin artan dozlarına maruz bırakılan K562 ve MEG?01 hücrelerindeki seramid metabolizması genlerinin ekspresyon düzeylerine bakıldığında SK?1 geninin ekspresyonu her iki hücre hattında da baskılanırken GSS geni K562 hücrelerinde artmakta MEG?01 hücrelerinde ise baskılanmaktadır. Öte yandan seramidin sentezlenmesinden sorumlu olan LASS 1, -2, -4, -5 ve -6 genlerinin ekspresyonunun K562 hücrelerinde artış, Meg01 hücrelerinde is bir azalma gözlenmiştir. Sonuç olarak, bu çalışma ile ilk defa K562 ve MEG-01 hücrelerinde seramid metabolize eden genlerin hücre içi seramid miktarlarını arttıracak şekilde hedeflenmesi ile dasatinibin sitotoksik ve apoptotik etkilerinin önemli ölçüde arttırdığı gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
Sphingolipids are bioeffector molecules which control various aspects of cell growth, proliferation, apoptosis, senescence, and drug resistance. Ceramides, the central molecule of sphingolipid metabolism, are inducer of apoptosis and inhibitors of proliferation. Sphingosine-1-phosphate (S1P) and glucosyl ceramide, converted from ceramides by sphingosine kinase-1 (SK1) and glucosyl ceramide synthase (GCS) enzymes respectively, inhibit apoptosis, induce cell proliferation and develop resistance to chemotherapeutic drugs. In this study, we examined the therapeutic potentials of bioactive sphingolipids in chronic myeloid leukemia (CML) by itself and in combination with dasatinib in addition to investigate the roles of ceramide metabolising genes in dasatinib induced apoptosis.Our results demonstrated that application of ceramide analogs and inhibitors of ceramide clearance enzymes decreased cell proliferation and induced apoptosis. On the other hand, targeting bioactive sphingolipids towards generation/accumulation of ceramides increased apoptotic effects of dasatinib synergistically. It was also shown for the first time by this study that dasatinib induces apoptosis through downregulating expression levels of GCS, and SK-1 genes and upregulating expression levels of LASS1, -2, -4, -5, and -6 in K562 cells. However, in Meg-01 cells, dasatinib downregulates expression levels of apoptotic LASS genes.Increasing endogenous ceramides through exogenous ceramide analogues or mimetics and decreasing prosurvival lipids, S1P and GC, can open the way of more effective treatment of CML.
Benzer Tezler
- Çimentonun sertleşmesi üzerinde kimyasal komponentlerin etkisi
Başlık çevirisi yok
NACİYE TÜRKEL
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Kimya MühendisliğiUludağ ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA CEBE
- İzmir'de Mustafa Kemal Bulvarı'nın peyzaj mimarlığı açısından etüdü ve peyzaj projesi
Başlık çevirisi yok
ENGİN ALPARSLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Peyzaj MimarlığıEge ÜniversitesiPeyzaj Mimarlığı Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ÜMİT ERDEM
- Yenileme yatırımları
Başlık çevirisi yok
OSMAN NURİ FİLİZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
İşletmeGazi ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OSMAN OKKA
- Üzüm sularının pastörizasyonu ve kontsantresi sırasında hidroksimetilfurfural oluşumu üzerinde bir araştırma
Başlık çevirisi yok
ŞERİFE ŞAHİN
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Gıda MühendisliğiEge ÜniversitesiTarım Ürünleri Teknolojisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYDIN URAL