Geri Dön

In silico modeling of dopamine transporter and design of novel neuroprotective drugs for Parkinson's disease

In sı̇lı̇co olarak Parkı̇nson hastalığı ı̇çı̇n yenı̇ nöroprotektı̇f ı̇laç tasarımı ve dopamı̇n transporterı̇nı̇n modellenmesı̇

  1. Tez No: 498348
  2. Yazar: TEODORA DIKIC
  3. Danışmanlar: PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Nöroloji, Neurology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Kadir Has Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoenformatik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyoenformatik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 158

Özet

Parkinson hastalığı (PH), substantia nigra (SN) ve corpus striatum (CS) bölgelerinde dopamin üreten nöronların kaybedilmesi ile karakterize edilen bir olgudur. Yaygın olarak uygulanan tedavi dopamin nöronlarının kaybolmalarının korunması yönünde değilde ortaya çıkan semtopların azaltılmasına yöneliktir. İnsan dopamin tranporteri (hDAT) yoluyla spesifik olarak sinir hücresine alınan ve dopaminerjik nöronları hedefleyen seçici sinir koruyucu (nöron protektif) ilaçlar geçerli bir strateji olabilir. Tedavide dopaminin hücre dışı biyoaktif mikatını artırabilen dolayısı ile dopaminerjik nörotransmisyonun kaybını dengeleyen ve kuvvetlendiren ve sitoplazmada birikerek nöroprotektif olarak davranabilen moleküller gerekir. Bu çalışmada homoloji modelleme, moleküler doklama ve moleküler dinamik simülasyon metodları kullanılarak substrat ve inhibitörle komplekslenmiş hDAT'ın üç boyutlu (3D) yapı modelleri bulunmuştur. Gelecekte yapılacak ilaç tasarımlarında önemli olan bileşiklerin farklı bağlanma kinetiklerini açıklayabilen hDAT'ın açık ve kapalı konformasyonları oluşturulmuştur. In silico yaklaşımla elde edilmiş olan yapılar bileşik veri bankası taraması sonucunda bize ümit vadeden üç substrat molekülünün tespit edilmesine olanak sağlamıştır. Bu substratların in vitro canlı hücre görüntü deneyleriyle hDAT'a dayalı fluoresan substratın hücreye geri girişi (uptake) inhibe etme etkileri de analiz edilmiştir. Bütün bu sonuçlar birlikte değerlendirildiğinde çalışmamız in silico/in vitro yaklaşımılarını birlikte kullanılarak dopaminerjik nötron spesifik substratlların seçiminde bir ilk model oluşturmaktadır.

Özet (Çeviri)

Parkinson's disease (PD) is characterized by the loss of dopamine-generating neurons in the substantia nigra (SN) and corpus striatum (CS). Current treatments alleviate PD symptoms rather than exerting neuroprotective effect on dopaminergic neurons. New drugs targeting the dopaminergic neurons by specific uptake through the human dopamine transporter (hDAT) could represent a viable strategy for establishing selective neuroprotection. Molecules able to increase the bioactive amount of extracellular dopamine (DA), thereby enhancing and compensating a loss of dopaminergic neurotransmission, and to exert neuroprotective response because of their accumulation in the cytoplasm, are required. By means of homology modeling, molecular docking and molecular dynamics simulations, we have generated 3D structure models of hDAT in complex with substrate and inhibitors. Our results clearly reveal differences in binding kinetics of these compounds to the hDAT in the open and closed conformations, critical for future drug design. The established in silico approach allowed the identification of three promising substrate compounds that were subsequently analyzed for their efficiency in inhibiting hDAT-dependent fluorescent substrate uptake, through in vitro live cell imaging experiments. Taken together, our work presents the first implementation of a combined in silico/in vitro-approach enabling the selection of promising dopaminergic neuron specific substrates.

Benzer Tezler

  1. Multi-scale modeling and investigation of activation mechanisms of G protein-coupled receptors

    G-protein kenetli reseptörlerin aktivasyon mekanizmalarının çok boyutlu modelleme yöntemleri ile incelenmesi

    RAMİN EKHTEIARI SALMAS

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Biyokimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    Prof. Dr. MİNE YURTSEVER

    Assoc. Prof. Dr. SERDAR DURDAĞI

  2. Uyarıcı-tip fenilpropanolamin (PPA) ve feniletilamin (PEA) türevi schiff bazı bileşiklerinin sentezi, tek kristal yapı analizi, hirshfeld yüzey analizi ve moleküler yerleştirme

    Synthesis of stimulant-type phenylpropanolamine (PPA) and phenylethylamine (PEA) derivative schiff some compounds, single crystal structure analysis, hirshfeld surface analysis, and molecular docking

    EBRAR NUR ÖZKAN ŞAHİN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    KimyaAtatürk Üniversitesi

    Kriminalistik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. PROF.DR.ERTAN ŞAHİN

    PROF. DR. ABDULLAH MENZEK

  3. Analysis of monodisperse microfluidic droplet generation and its biochemical applications

    Eşdağılımlı mikroakıskan damlacık olusumunun analizi ve biyokimyasal uygulamaları

    ALI KALANTARIFARD

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Fizik ve Fizik Mühendisliğiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. CAGLAR ELBUKEN

  4. Kerevit ganglia transkriptomundaki otopetrin benzeri bir proton kanalının modellenmesi

    Modeling of an autopetrin-like proton channel in the crayfish ganglia transcriptome

    MUSTAFA ERDEM SAĞSÖZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    BiyofizikHacettepe Üniversitesi

    Biyofizik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NUHAN PURALI

  5. Hemodynamic characterization of heart and venous valves based on multi-phase blood flow and FSI modelling

    Çok fazlı kan akışı ve FSI modellemesine dayalı kalp ve venöz kapakçıkların hemodinamik karakterizasyonu

    REZA DARYANI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MUSTAFA SERDAR ÇELEBİ