Prediction of chondroitin competitive sulfotransferase enzyme inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
Alzheımer hastalığının tedavisi için kondroitin kompetitif sülfotransferaz enzimi inhibitörleri tahmin edilmesi
- Tez No: 647335
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SEFER BADAY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Bilim ve Teknoloji, Biyofizik, Biyoteknoloji, Science and Technology, Biophysics, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Bilişim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Bilişim Uygulamaları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Bilgi ve Haberleşme Mühendisliği Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 75
Özet
Bilişsel aktivitelerde bozulma ile başlayan Alzheimer hastalığı en çok görülen Demans türü olup, kişinin yaşamsal faaliyetlerini gerçekleştiremeyecek hale gelmesine neden olan nörodejeneratif bir hastalıktır. İsimleri unutma gibi hasta yakınları dışında farkedilemeyecek unutkanlıklar ile başlayan, ruh hali ve davranış değişiklikleri, zaman ve mekan farkındalığını kaybetme gibi semptomlarla ilerleyen hastalık, hastanın yürüme, konuşma ve yutkunma gibi temel insani fonksiyonları yerine getirememesi ile sonlanır. Buradan da anlaşılacağı gibi Alzheimer ilerleyen bir hastalıktır. Hastalığın ilerlemesi ile birlikte hastalar günlük aktivitelerini devam ettirebilmek için bakıma ihtiyaç duyarlar. Hastalık erken yaşta başlayabileceği gibi ileri yaşlarda görülme sıklığı artmaktadır. Hastalığın teşhis edilmesinden sonra ortalama 4-8 yıl yaşayan Alzheimer hastalarının ömrü iyi bir bakım ile 20 yıla kadar çıkabilmektedir. Bakım sürecinin uzunluğunun ve medikal ihtiyaçların yarattığı toplumsal ve bireysel masraflar, ayrıca henüz tam bir tedavisinin bulunamamış oluşu Alzheimer hastalığını üzerine çalışılmak için uygun bir konu haline getirmektedir. Proteinler, amino asit zincirlerinden oluşan büyük organik bileşiklerdir. Canlılığın sürdürülmesinde önem arz eden proteinler; hücre içinde enzim, hücre sinyallemesi, taşıma, antikor ve yapısal bileşen olarak görev alırlar. Sülfotransferazlar sülfonik asit grubunu çeşitli akseptör sübstratlara transfer reaksiyonunda katalizör olarak görev alırlar. Sülfotransferazlar sitozolik ve membran-asosiye olmak üzere iki sınıfa ayrılırlar. Sitozolik sülfotransferazlar genellikle endojenöz ve ekzojenöz steroitler, biyoaminler, hormonlar ve ilaç gibi küçük moleküllerin sülfonasyonunu gerçekleştirirler. Membran-asosiye sülfotransferazlar ise genellikle karbonhidrat ve proteinler gibi büyük moleküllerin sülfonasyonunu gerçekleştirirler. Yapılan çalışmalarda kondroitin sülfatların merkezi sinir sisteminin gelişiminde ve yenilenmesinde önemli bir role sahip olduğu gösterilmiştir. Enzimatik bir şekilde kondroitin sülfatların ortadan kaldırılmasının sonucu olarak merkezi sinir sistemindeki nöronal plastisiteyi artırdığı görülmüştür. Diğer taraftan kondroitin sülfatların nöronal plastisiteye etkisinin kondroitin sülfatlanma türüne bağlı olduğu gösterilmiştir. Kondroitin-4-sülfat molekülünün sinir hücresindeki üretimi ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesi arasında ilişki olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada Kondroitin-4-sülfat molekülü üretiminde önemli bir yeri olan ve bir sülfotransferaz enzimi olan Karbonhidrat Sülfotransferaz 11 enzimi inhibitör keşfi için hedef olarak seçilmiştir. Karbonhidrat Sülfotransferaz 11 enzimi golgi aygıtının membranında bulunmaktadır. 352 amino asitlik bir protein olan Karbonhidrat Sülfotransferaz 11 enziminin, ilk 16 amino asidi sitoplazmik bölgede, sonraki 21 amino asit golgi membranında ve geri kalan 315 amino asit ise golgi lümeninde bulunmaktadır. Öncelikle Karbonhidrat Sülfotranferaz 11 proteininin üç boyutlu yapısı bilinmediğinden I-TASSER, Phyre ve Robetta homoloji modelleme metodları kullanılarak tahminleme yapılmış, bu modellemeler sonucu oluşan proteinlere yörünge kümelendirmesi yapılarak çeşitlilik sağlanmıştır. Gerçekleştirilecek bu simülasyonlara referans olması amacıyla ve kristal yapısı elde edilmiş kondroitin sülforansferaz proteini bulunmadığından, yakın zamanda elde edilmiş bir kompleks olan 3-O-Sülfotransferaz-1- 3′-phosphoadenosine 5′-phosphate ve Heparin yapısı kullanılmıştır. Yine bu sülfotransferaz enzimi kullanılarak 3-O-Sülfotransferaz-1-3'-fosfoadenozin 5'-fosfosülfat ve Heparin kompleksi oluşturulmuştur. 3-O-Sülfotransferaz-1 - 3′-phosphoadenosine 5′-phosphate - Heparin ve 3-O-Sülfotransferaz-1 - 3'- fosfoadenozin 5'-fosfosülfat - Heparin sistemleri ile üç farklı, toplamda altı adet simülasyon koşulmuştur. Bu simülasyonların Replica 1 olarak isimlendirilenleri 3000 nanosaniyeye kadar koşulmuş, Replica 2 ve Replica 3 olarak adlandırılan simülasyonlar ise 2000 nanosaniyeye kadar gözlenmiştir. Sülfotransferaz enzimlerinin şeker tanıma mekanizmaları hakkında daha fazla bilgi elde edebilmek için 3-O-Sülfotransferaz-1 proteininin izoformu olan 3-O-Sülfotransferaz-3 enzimine ait kristal yapı kullanılarak yeni sistemler hazırlanmıştır. 3-O-Sülfotransferaz-1 enzimi ile karşılaştırabilmek için, kristal yapıda 3-O-Sülfotransferaz-3 - 3′-phosphoadenosine 5′-phosphate ve tetrasakkarit olarak bulunan sistemden 3′-phosphoadenosine 5′-phosphate molekülü çıkarılarak 3'- fosfoadenozin 5'-fosfosülfat molekülü yerleştirilmiştir. Benzer şekilde tetrasakkarit yerine 3-O-Sülfotransferaz-1'e ait kristal yapıda yer alan heptasakkarit yerleştirilmiştir. 3-O-Sülfotransferaz-3, 3′-phosphoadenosine 5′-phosphate ve sakkaritlerin varyasyonlarından oluşan dört farklı sistem hazırlanmış ve bunların 1000 nanosaniyeye kadar koşması planlanmıştır. 3-O-Sülfotransferaz-3 enzimine paralel olarak aynı varyasyonlar ile 3-O-Sülfotransferaz-1 sistemleri de hazırlanmıştır. Bu simülasyonlar için planlanan süre ise yine 1000 nanosaniye olarak belirlenmiştir. Her bir kompleksi içeren simülasyonların 3 adet replikası hazırlanmıştır. Sonuç itibariyle heparan sülfat ailesine ait 3-O-Sülfotransferaz-1 ve 3-O-Sülfotransferaz-3 enzimlerini içeren toplamda 30 adet sistem hazırlanmıştır. I-TASSER sunucusu kullanılarak tahmin edilen protein modeli üzerinde uygulanan yörünge kümelendirme analizi sonrasında ise seçilen üç adet Karbonhidrat Sülfotranferaz 11 enzimi yapısı, Kondroitin-4-Sülfat ve bu enzime kofaktör olan 3'- fosfoadenozin 5'-fosfosülfat molekülünü içeren kompleksler moleküler modelleme hesapları kullanılarak hazırlanmış ve moleküler dinamik simülasyonları ile rafine edilmiştir. Phyre modeli ile tahminlenmiş olan protein, moleküler modelleme hesaplamaları sonucu oluşan sistemde formunu kaybetmiştir. Bu nedenle Phyre modeli için simülasyon koşulamamıştır. Robetta tekniği kullanılarak elde edilen Karbonhidrat Sülfotranferaz 11 enzimi yapısı, Kondroitin-4-Sülfat ve 3'- fosfoadenozin 5'-fosfosülfat molekülleri diğer sistemler ile aynı şekilde hazırlanmıştır. Her bir simülasyon 1000 nanosaniye boyunca simüle edilmiştir. Simülasyonlar neticesinde, hazırlanan sistemlerden yörünge analizi sonucu belirlenen birinci ve üçüncü protein yapısını içeren ve Robetta sunucusu kullanılarak tahminlenmiş proteini içeren simülasyonlarda Kondroitin molekülünün proteinden uzaklaştığı görülmüştür. Bu nedenle uzaklık farkı en az olan ve yörünge kümelemesi sonucunda ikinci yapı olarak belirlenen Karbonhidrat Sülfotranferaz 11 enzimi seçilmiştir. Kondroitin-4-Sülfat molekülüne benzer kimyasal özellikteki 1880 molekül belirlenmiştir. Hedef olarak seçilen proteinin üç boyutlu yapısı kullanılarak Karbonhidrat Sülfotranferaz 11 enzimi inhibitörü olabilecek aday moleküller yapı tabanlı hesapsal yöntemlerle tahmin edilmiştir. Hesaplamalar sonucunda afinite dağılımının -6 ve -7 kcal/mol civarında yoğunlaştığı görülmüştür. En yüksek afiniteye sahip ilk üç aday molekülün Teniposid, Respatadine ve Methocinnamox olduğu tespit edilmiştir.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease, which starts with impairment in cognitive activities, is the most common type of dementia and is a neurodegenerative disease that causes the person to become unable to perform vital activities. With the progression of the disease, patients need care to continue their daily activities. The life of Alzheimer's patients, who live on average 4-8 years after the diagnosis of the disease, can be up to 20 years with good care. The public and individual costs caused by the length of the care and medical needs, as well as the fact that there is no treatment yet, make Alzheimer's disease a suitable subject for study. Proteins are large organic compounds made up of amino acid chains. Proteins, which are important in maintaining viability, act as enzymes, cell signaling, transport and antibodies, and structural components in the cell. Sulfotransferases are enzymes that catalyze the process of transporting the sulfo group. Studies have found that there is a relationship between the production of Chondroitin-4-Sulfate molecule in the nerve cell and the progression of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's. In this study, the Carbohydrate Sulfotransferase 11 enzyme, a sulfotransferase enzyme, which has an important role in the production of Chondroitin-4-Sulfate molecule, was chosen as the target for inhibitor discovery. Because the three-dimensional structure of Carbohydrate Sulfotransferase 11 protein is unknown, the predictions were made using I-TASSER, Phyre, and Robetta servers which are successful homology modeling methods. Trajectory clustering was applied to the predicted proteins for diversity. Since there is no chondroitin sulfotransferase structure, recently obtained complex of 3-O-sulfotransferase-1-PAP and Heparin crystal structure were used, in order to reference for the new simulations with generated models. For further understanding of sulfotransferase functioning and mechanism, the simulations with the 3-O-Sulfotransferases were replicated and analyzed. After cluster analysis, three chosen structures of carbohydrate sulfotransferase 11 enzyme, Chondroitin-4-sulfate, and 3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate molecule as a cofactor for the enzyme, were prepared and refined with molecular dynamics simulations. Each system was simulated for 1000 nanoseconds. It was observed that the Chondroitin molecules have been removed from protein three of the structures at the end of the simulations. Therefore, the protein with the least distance difference was chosen. Candidate molecules that could be inhibitors of the carbohydrate sulfotransferase 11 enzyme were predicted using structured based computational methods by using the selected protein three-dimensional structure. The most three promising candidates were determined as Teniposide, Respatadine, and Methocinnamox.
Benzer Tezler
- Manisa bölgesinde 'ST segment yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü' tanısı alan hastalarda kardiyovasküler risk faktörlerine göre koroner lezyonların dağılımının incelenmesi
Prediction of the significance of coronary arterial lesions by the assessment of the cardiovasular risk factors in patients with 'NON-ST elevated myocardial infarction' in Manisa region
EDA ÖZLEK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
KardiyolojiCelal Bayar ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ RIZA BİLGE
- Travmatik beyin hasarlı çocuklarda klinik, elektrofizyolojik ve görüntüleme yöntemleri ile prognoz belirlenmesi
Prediction of prognosis by clinical, electrophysiological and imaging techniques in children with traumatic brain injury
AHMET YILDIRIM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜL SERDAROĞLU
- Prediction of the cutting forces for robotic grinding processes with abrasive mounted bits
Aşındırıcı taş kullanılan robotik taşlama proseslerinde kesme kuvvetlerinin tahmini
KEMAL AÇIKGÖZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Makine MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERHAN İLHAN KONUKSEVEN
- 3 KVA'lık kuru tip transformatörün sargı sıcaklık davranışının bulanık mantık yöntemi kullanılarak tahmini
Prediction of a 3 KVA dry type transformer winding temperature behavior using fuzzy logic method
BURAK DÖKMETAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiGazi ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İRES İSKENDER
- Uzaktan eğitim öğrencilerinin akademik başarılarının bireysel özellikler ile yordanması
Prediction of distance education students' academic achievement with individual traits
EKREM BAHÇEKAPILI
Doktora
Türkçe
2015
Eğitim ve ÖğretimAtatürk ÜniversitesiBilgisayar ve Öğretim Teknolojileri Eğitimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SELÇUK KARAMAN