Synthesis and investigation of the biological activity of new indoleamine-pyrrole 2, 3-dioxygenase (İDO) inhibitors derived from precursor compounds based on chemical modification and virtual screening methods
Sanal tarama yöntem ile ulaşılan indolamin–pirol 2, 3-dioksijenaz (İDO) inhibitörü öncü bileşiklerin kimyasal modifikasyonu ile yeni türevlerin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
- Tez No: 817186
- Danışmanlar: PROF. DR. MURAT KADİR ŞÜKÜROĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Triptofan (Trp), memelilerde doğal olarak sentezlenemeyen ve bu nedenle beslenme yoluyla alınması zorunlu olan esansiyel bir amino asittir. Protein sentezine katılan diğer esansiyel amino asitlerle kıyaslandığında vücutta konsantrasyonu en düşük olan amino asit olması nedeniyle protein sentezinin kontrolünde triptofan mevcudiyeti önemli bir faktör olmaktadır. Trp; protein sentezi, oksidasyon yolu (kinürenin yolu) ve hidroksilasyon yolu (seratonin yolu) olmak üzere üç ayrı metabolik yol aracılığıyla çeşitli hücresel katabolitlere dönüşmektedir. Kinürenin (Kyn) yolu, diğer metabolik yollara kıyasla, memelilerde diyetle alınan triptofanın yaklaşık %95'ini tüketen bir metabolik yoldur. Bu yolak, tümör gelişimi ve ilerlemesi üzerinde belirleyici bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla, bu yolaktaki düzenleyicilere, özellikle hIDO1 ve hIDO2'ye yönelik hedefleme, kanserin invaziv davranışını kontrol etmek için umut vaat eden bir strateji sunmaktadır. Bu çalışmanın amacı, hem sanal tarama hem de geleneksel ilaç tasarım yaklaşımlarını kullanarak yeni çift hIDO1/2 inhibitörleri keşfetmek ve bunların MCF-7 meme kanseri hücre hattına karşı antikanser etkinliğini değerlendirmektir. Ayrıca, yeni tasarlanan yapıların optimal fizikokimyasal ve farmakokinetik profiller sergileyerek ileride ilaç adayı olabilecek moleküllerin geliştirilmesine katkı sağlaması amaçlanmıştır. Kinurenin yolu, Trp'nin metabolizmasında kritik bir role sahip olup, birçok fizyolojik ve patofizyolojik süreç üzerinde etkili olabilen, bir dizi biyolojik olarak aktif metabolitin oluştuğu bir yoldur. Hem periferik dokularda hem de merkezi sinir sisteminde (MSS) bu yollar aracılığıyla oluşan metabolitlerin, çeşitli biyolojik etkileri bulunmaktadır. Kinürenin yolunun, sağlık ve hastalık üzerindeki etkilerini araştırmaya yönelik çalışmalar artan bir şekilde devam etmektedir. Özellikle kanser, nörolojik ve nörodejeneratif hastalıklar, kronik inflamasyon, enfeksiyon hastalıkları, alerjik ve otoimmün bozukluklar, transplantasyon süreçleri gibi yaygın ve yüksek riskli hastalıkların gelişiminde kinürenin yolunun, belirleyici bir düzenleyici olduğu gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
The kynurenine (Kyn) pathway is the principal metabolic route of the dietary Tryptophan (Trp). This route plays a decisive role the tumor development and progression. Thus, targeting the modulators of this pathway, specifically hIDO1 and hIDO2, presents a promising strategy to control the invasive behavior of cancer. In pursuit of this purpose, this study aimed to find novel dual hIDO1/2 inhibitors based on both virtual screening (VS) and conventional drug design approaches. Given the absence of a crystallized hIDO2 protein, a trustworthy hIDO2 homology model was initially constructed and thoroughly examine. Subsequently, a virtual screening study was performed against both hIDO1 and hIDO2 targets, resulting in identifying two final hits. Afterward, a series of 12 benzimidazole derivatives were designed, drawing inspiration from the two obtained hits, to enhance the synthesis applicability, druggability, and interaction profile. Examining the anticancer activity against MCF-7 cell line revealed that the six candidates (7a, 7b, 7e, 8a, 8b, and 8e) were associated with a significant anticancer activity, demonstrating IC50 values below 10 μM. Notably, compounds 7b, 7e, and 8b displayed the highest potency, with IC50 values of 3.32 μM, 3.85 μM, and 2.86 μM, respectively. Importantly, at concentrations up to 100 μM, all tested compounds demonstrated negligible toxicity towards normal cells. In addition, evaluating the druggability of the compounds highlighted their potential as promising drug candidates. Molecular docking studies provided valuable insights into their preferred binding profiles within the binding pockets of both hIDO1/2 targets. All observed optimal data underscore the potential of these compounds as dual hIDO1/2 inhibitors.
Benzer Tezler
- 1-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-triazol-1-il)etil alkol ve bu alkol bileşiğinin ester türevlerinin sentezlenmesi ve biyolojik aktivite çalışmalarının yapılması
The synthesis of 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-triazole-1-yl)ethyl alcohol and its ester derivates and investigation of the biological activities of them
MEFKÜRE DURMUŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
BiyokimyaKaradeniz Teknik ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. İNCİ SELİN DOĞAN
- Yeni N-heterosiklik bileşik türevi Schiff bazları ile Ag(I) komplekslerinin sentezi, karakterizasyonu ve akciğer hücreleri üzerindeki aktiviteleri
New N-heterocyclic compound derivative Schiff bases and their Ag(I) complexes: Synthesis, characterization and activities on lung cells
PERİHAN KIZILKAYA SALTIK
- Yeni sülfonamitlerin sentezi, yapılarının aydınlatılması, biyolojik ve antioksidant aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of new sulfonamides, identification of structures, the investigation of biological and antioxidant activity
BAYRAM DEMİRCİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
KimyaÇankırı Karatekin ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. HAMDİ ÖZKAN
- Etofenamat etken maddesinden hareketle hidrazid-hidrazon türevleri ile bakır komplekslerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of new hydrazide-hydrazone and metal complexes derived from etofenamate and investigation of biological activity
SUDE SARAL ÇAKMAK
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEVGİ KARAKUŞ
- Yeni bis(4'-morfolinofenoksi)etilen glikol podandların sentezi ve antimikrobiyal aktivitelerinin incelenmesi
The synthesis of new bis(4'-morpholinophenoxy)ethylene glycol podands and investigation of their antimicrobial activity
EGEMEN TORLAKLI