Synthesis and investigation of the biological activity of new indoleamine-pyrrole 2, 3-dioxygenase (İDO) inhibitors derived from precursor compounds based on chemical modification and virtual screening methods
Sanal tarama yöntem ile ulaşılan indolamin–pirol 2, 3-dioksijenaz (İDO) inhibitörü öncü bileşiklerin kimyasal modifikasyonu ile yeni türevlerin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
- Tez No: 817186
- Danışmanlar: PROF. DR. MURAT KADİR ŞÜKÜROĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 146
Özet
Triptofan (Trp), memelilerde doğal olarak sentezlenemeyen ve bu nedenle beslenme yoluyla alınması zorunlu olan esansiyel bir amino asittir. Protein sentezine katılan diğer esansiyel amino asitlerle kıyaslandığında vücutta konsantrasyonu en düşük olan amino asit olması nedeniyle protein sentezinin kontrolünde triptofan mevcudiyeti önemli bir faktör olmaktadır. Trp; protein sentezi, oksidasyon yolu (kinürenin yolu) ve hidroksilasyon yolu (seratonin yolu) olmak üzere üç ayrı metabolik yol aracılığıyla çeşitli hücresel katabolitlere dönüşmektedir. Kinürenin (Kyn) yolu, diğer metabolik yollara kıyasla, memelilerde diyetle alınan triptofanın yaklaşık %95'ini tüketen bir metabolik yoldur. Bu yolak, tümör gelişimi ve ilerlemesi üzerinde belirleyici bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla, bu yolaktaki düzenleyicilere, özellikle hIDO1 ve hIDO2'ye yönelik hedefleme, kanserin invaziv davranışını kontrol etmek için umut vaat eden bir strateji sunmaktadır. Bu çalışmanın amacı, hem sanal tarama hem de geleneksel ilaç tasarım yaklaşımlarını kullanarak yeni çift hIDO1/2 inhibitörleri keşfetmek ve bunların MCF-7 meme kanseri hücre hattına karşı antikanser etkinliğini değerlendirmektir. Ayrıca, yeni tasarlanan yapıların optimal fizikokimyasal ve farmakokinetik profiller sergileyerek ileride ilaç adayı olabilecek moleküllerin geliştirilmesine katkı sağlaması amaçlanmıştır. Kinurenin yolu, Trp'nin metabolizmasında kritik bir role sahip olup, birçok fizyolojik ve patofizyolojik süreç üzerinde etkili olabilen, bir dizi biyolojik olarak aktif metabolitin oluştuğu bir yoldur. Hem periferik dokularda hem de merkezi sinir sisteminde (MSS) bu yollar aracılığıyla oluşan metabolitlerin, çeşitli biyolojik etkileri bulunmaktadır. Kinürenin yolunun, sağlık ve hastalık üzerindeki etkilerini araştırmaya yönelik çalışmalar artan bir şekilde devam etmektedir. Özellikle kanser, nörolojik ve nörodejeneratif hastalıklar, kronik inflamasyon, enfeksiyon hastalıkları, alerjik ve otoimmün bozukluklar, transplantasyon süreçleri gibi yaygın ve yüksek riskli hastalıkların gelişiminde kinürenin yolunun, belirleyici bir düzenleyici olduğu gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
The kynurenine (Kyn) pathway is the principal metabolic route of the dietary Tryptophan (Trp). This route plays a decisive role the tumor development and progression. Thus, targeting the modulators of this pathway, specifically hIDO1 and hIDO2, presents a promising strategy to control the invasive behavior of cancer. In pursuit of this purpose, this study aimed to find novel dual hIDO1/2 inhibitors based on both virtual screening (VS) and conventional drug design approaches. Given the absence of a crystallized hIDO2 protein, a trustworthy hIDO2 homology model was initially constructed and thoroughly examine. Subsequently, a virtual screening study was performed against both hIDO1 and hIDO2 targets, resulting in identifying two final hits. Afterward, a series of 12 benzimidazole derivatives were designed, drawing inspiration from the two obtained hits, to enhance the synthesis applicability, druggability, and interaction profile. Examining the anticancer activity against MCF-7 cell line revealed that the six candidates (7a, 7b, 7e, 8a, 8b, and 8e) were associated with a significant anticancer activity, demonstrating IC50 values below 10 μM. Notably, compounds 7b, 7e, and 8b displayed the highest potency, with IC50 values of 3.32 μM, 3.85 μM, and 2.86 μM, respectively. Importantly, at concentrations up to 100 μM, all tested compounds demonstrated negligible toxicity towards normal cells. In addition, evaluating the druggability of the compounds highlighted their potential as promising drug candidates. Molecular docking studies provided valuable insights into their preferred binding profiles within the binding pockets of both hIDO1/2 targets. All observed optimal data underscore the potential of these compounds as dual hIDO1/2 inhibitors.
Benzer Tezler
- 1-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-triazol-1-il)etil alkol ve bu alkol bileşiğinin ester türevlerinin sentezlenmesi ve biyolojik aktivite çalışmalarının yapılması
The synthesis of 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-triazole-1-yl)ethyl alcohol and its ester derivates and investigation of the biological activities of them
MEFKÜRE DURMUŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
BiyokimyaKaradeniz Teknik ÜniversitesiEczacılık Biyokimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. İNCİ SELİN DOĞAN
- 2-amino-4-metilfenil-6-piridinilpirimidin bileşikleri, n-alkil ve pirimidin n-glikozit türevlerinin sentezi ve biyolojik özelliklerinin incelenmesi
Synthesis and investigation of biological properties of new 2-amino-4-methylphenyl-6-pyridinylpyrimidine compounds, n-alkyl and pyrimidin n-glycoside derivatives
KIVANÇ PEKER
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
KimyaKaradeniz Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURAN KAHRİMAN
- Antifungal etkili yeni imidazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Design, synthesis and investigation of biological activities of new imidazol derivatives with antifungal effect
SARE PEÇE
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF ÖZKAY
DR. ÖĞR. ÜYESİ DERYA OSMANİYE
- Yeni imidazo[2,1-b]tiyazol türevlerinin sentezi, karakterizasyonu, analjezik ve antiinflamatuvar aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, characterization and investigation of analgesic and antiinflammatory activities of new imidazo [2,1-b] thiazole derivatives
OKŞAN SOYER CAN
Doktora
Türkçe
2021
KimyaYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BELKIZ BİLGİN ERAN
PROF. DR. SERDAR ÜNLÜ
- Synthesis and biological activity studies of some new benzofuran derivatives
Bazı yeni sübstitüe benzofuran türevlerinin sentezleri ve biyolojik aktivite çalışmaları
SAM ALI MOHAMMED MOHAMMED DAWBAA
Doktora
İngilizce
2021
KimyaAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET ÇAĞRI KARABURUN