Geri Dön

MK-801 ile şizofreni modeli oluşturulmuş sıçanlarda famotidinin antipsikotik benzeri etkisinin davranışsal ve moleküler yöntemlerle incelenmesi

Behavioral and molecular investigation of the effect of famotidine add-on treatment on antipsychotic response against MK-801 induced schizophrenia model in rats

PDF İndir

  1. Tez No: 945239
  2. Yazar: GAMZE TOK
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. GÖKHAN ÜNAL
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Nöroloji, Neurology
  6. Anahtar Kelimeler: Şizofreni, MK-801, Famotidin, NMDA reseptör antagonisti, Davranışsal testleri, Schizophrenia, MK-801, Famotidine, NMDA receptor antagonist, Behavioral tests
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Erciyes Üniversitesi
  10. Enstitü: Gevher Nesibe Genom ve Kök Hücre Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Nörobilim Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Şizofreni, düşünce, algı, duygu ve davranışlarda bozulmalarla karakterize, nörogelişimsel temelli, karmaşık ve kronik seyirli bir psikiyatrik bozukluktur. Etiyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte, dopamin, glutamat, GABA ve serotonin gibi nörotransmitter sistemler ile sinaptik plastisite, nöroinflamasyon ve oksidatif stres gibi mekanizmaların hastalıkta rol oynadığı düşünülmektedir. Mevcut antipsikotik tedaviler ağırlıklı olarak dopamin D2 reseptör blokajına dayanmakta ve pozitif belirtiler üzerinde kısmi etkinlik göstermektedir. Ancak bu ilaçlar negatif ve bilişsel semptomlar üzerinde yetersiz kalmakta, aynı zamanda ciddi yan etkiler (ekstrapiramidal bozukluklar, metabolik sendrom vb.) oluşturabilmektedir. Bu nedenle, alternatif tedavi yaklaşımlarına ve yeni farmakolojik hedeflere duyulan ihtiyaç giderek artmaktadır. Son yıllarda yapılan araştırmalar, şizofreninin nörobiyolojik temelinde glutamaterjik sistemin, özellikle de N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin önemli rol oynadığını ortaya koymuştur. NMDA reseptör antagonisti olan MK-801 (Dizosilpin), hayvan modellerinde şizofreni benzeri davranışsal ve nörokimyasal değişiklikler oluşturması nedeniyle sıklıkla tercih edilen, geçerli bir preklinik şizofreni modeli olarak kullanılmaktadır. Bu model, özellikle hastalığın negatif ve bilişsel boyutlarını taklit edebilmesi açısından önemlidir. Bu yüksek lisans tez çalışmasında, NMDA reseptör antagonisti MK-801 ile şizofreni modeli oluşturulmuş sıçanlarda, H2 reseptör antagonisti famotidinin davranışsal ve moleküler düzeyde potansiyel antipsikotik etkileri araştırılmıştır. Famotidin, klasik olarak gastrointestinal sistemde asit sekresyonunu azaltmak için kullanılan bir ilaç olmakla birlikte, son yıllarda merkezi sinir sistemine geçiş yapabildiği ve nöropsikiyatrik etkiler gösterebildiği bildirilmiştir. Özellikle histaminerjik sistemin dopamin ve glutamat sistemleriyle olan etkileşimleri göz önüne alındığında, famotidinin antipsikotik etkilere katkı sağlayabileceği düşünülmektedir. Çalışmada deney hayvanları dokuz ayrı gruba ayrılmıştır. Kontrol, MK-801 (0, 2 mg/kg), Famotidin (5mg/kg), Famotidin(10mg/kg) ve MK-801 + Famotidin (5mg/kg), MK-801 + Famotidin (10 mg/ kg), MK-801 + Haloperidol (1 mg/kg), MK-801 + Haloperidol+Famotidin (5 mg/kg), MK-801 + Haloperidol (1mg/kg) + Famotidin (10 mg/kg). Davranışsal değerlendirmelerde sıçanlara Lokomotor Aktivite (LA) Testi, Sosyal Etkileşim (SI) Testi, Yeni Obje Tanıma Testi (NORT) ve Y-Labirent (Y-Maze) Testi kullanılmıştır. Tedavide kullanılan Famotidin uygulaması bu davranışsal parametrelerde düzeltici etki göstermiştir. Moleküler analizler için, şizofrenide sıklıkla etkilendiği bilinen beynin frontal korteks, prefrontal korteks, dorsal hipokampus ve ventral hipokampüs bölgeleri hedeflenmiş ve bu dokulardan elde edilen örneklerde ELİSA (enzim bağlı immünosorbent tayini) yöntemi ile GAD67 ve parvalbumin düzeyleri analiz edilmiştir. Elde edilen veriler, famotidinin şizofreni benzeri davranış bozuklukları ve ilgili moleküler patolojiler üzerinde olumlu etkiler gösterebileceğini ve özellikle glutamaterjik sistem aracılığıyla etki eden antipsikotiklere yardımcı bir ajan olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir. Bu çalışma, histamin sistemine yönelik tedavi yaklaşımlarının şizofreni gibi karmaşık nöropsikiyatrik bozukluklarda alternatif bir yol olabileceğini ortaya koymakta ve daha ileri translasyonel araştırmalar için temel oluşturmaktadır.

Özet (Çeviri)

Schizophrenia is a chronic, neurodevelopmental psychiatric disorder characterized by impairments in thought, perception, emotion, and behavior. Although its etiopathogenesis remains unclear, neurotransmitter systems such as dopamine, glutamate, GABA, and serotonin, as well as mechanisms including synaptic plasticity, neuroinflammation, and oxidative stress, are thought to play roles in the disease process. Current antipsychotic treatments primarily target dopamine D2 receptors and show partial efficacy on positive symptoms, but have limited effects on negative and cognitive symptoms, along with causing significant side effects. Recent studies have highlighted the role of the glutamatergic system, particularly N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, in the pathophysiology of schizophrenia. MK-801 (Dizocilpine), an NMDA receptor antagonist, is widely used to induce schizophrenia-like behavioral and neurochemical changes in preclinical models. In this study, the potential antipsychotic effects of the H2 receptor antagonist famotidine were investigated at behavioral and molecular levels in a rat model of schizophrenia induced by MK-801. Famotidine, traditionally used to reduce gastric acid secretion, has been shown to cross the blood-brain barrier and exert neuropsychiatric effects. Given the interactions between the histaminergic, dopaminergic, and glutamatergic systems, famotidine may contribute to antipsychotic outcomes. Rats were divided into nine experimental groups and subjected to behavioral tests including Locomotor Activity, Social Interaction, Novel Object Recognition, and Y-Maze. Famotidine treatment demonstrated ameliorative effects in these tests. For molecular analysis, brain regions commonly affected in schizophrenia (frontal cortex, prefrontal cortex, dorsal and ventral hippocampus) were examined. GAD67 and parvalbumin levels were measured using ELISA. The results suggest that famotidine may alleviate schizophrenia-like behavioral deficits and associated molecular changes, supporting its potential role as an adjunct to glutamatergic-targeting antipsychotics. This study highlights histaminergic modulation as a promising therapeutic avenue and a basis for future translational research.

Geri Dön